Highlights von St. Gallen 2017

Die Brustkrebstherapien werden spezifischer und innovativer

Jatros

25.05.2017

Bereits zum zweiten Mal fand die St. Gallen Breast Cancer Conference in Wien statt. Die Relevanz der Identifikation von Biomarkern zur Prädiktion der Response und die Identifikation von Subgruppen, die von einer definierten Therapie besonders profitieren, gewinnen in der Onkologie zunehmend an Bedeutung und bildeten demnach ein relevantes Thema in vielen Vorträgen. Auch die Präsentation zur Assoziation von Gewicht und körperlicher Bewegung mit dem Brustkrebsrisiko war aufschlussreich. <hr /> <h2>Bewegung und Gewicht: Effekte auf das Brustkrebsrisiko</h2> &bdquo;Adipositas per se ist ein Thema, mit dem wir nicht nur in den USA, sondern auch in Europa zunehmend konfrontiert sind. Umso mehr spielen in diesem Zusammenhang die Beobachtungen eine Rolle, dass Brustkrebspatientinnen häufiger fettleibig und weniger körperlich aktiv sind als die Allgemeinbevölkerung“, waren die einleitenden Worte von Prof. Dr. Pamela Goodwin, University of Toronto, Kanada. Durch Untersuchungen ist belegt, dass die Höhe des BMI (Body-Mass-Index) in direkt proportionalem Verhältnis mit dem Risiko für die Entwicklung eines postmenopausalen Östrogen(ER)/Progesteron(PR)-positiven Mammakarzinoms (BC) einhergeht.1 Ebenso geht aus einer Metaanalyse von prospektiven Studien hervor, dass körperliche Bewegung in signifikantem Ausmaß das Risiko für BC reduziert. Je aktiver die Frauen sind, umso geringer ist das Risiko: Zwischen der Durchführung von moderaten bis kraftvollen Aktivitäten und dem BC-Risiko wurde ein lineares Verhältnis identifiziert. Das relative Risiko (RR) reduzierte sich mit der Dauer der körperlichen Aktivitäten pro Woche und betrug bei 1,5 Stunden/Woche 0,96 (95 % CI: 0,93–0,99) und bei 9,5 Stunden/ Woche 0,83 (95 % CI: 0,77–0,90). Das BC-Risiko nahm pro 2 Stunden an moderaten bis kraftvollen Freizeitaktivitäten um 5 % ab (RR: 0,95; 95 % CI: 0,93–0,97; p<0,00) (Abb. 1)2. Darüber hinaus wurde auch herausgefunden, dass die Höhe des BMI Effekte auf die Outcomes ausübt (je höher der BMI, umso schlechter die Outcomes)3, was die Frage aufwirft, welche Faktoren auf pathophysiologischer Ebene die Tumorgenese vorantreiben. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1703_Weblinks_s28_abb1.jpg" alt="" width="1454" height="1013" /> <h2>Pathophysiologie: Welche Faktoren erhöhen das Risiko für BC?</h2> &bdquo;Eine Assoziation zwischen Adipositas und Krebs ist plausibel, denn das Fettgewebe ist biologisch aktiv, indem es Östrogene, Adipokine und Zytokine sezerniert. Bei Obesitas kann das adipöse Gewebe eine Insulinresistenz induzieren und lokal oder via systemische Effekte zu Krebswachstum und -progression beitragen“, berichtete Goodwin. Das adipöse Gewebe ist nicht nur endokrinologisch hochaktiv, sondern es finden sich darin auch vermehrt inflammatorische Zellen und Marker: All diese Faktoren haben Effekte auf die BC-Outcomes und können durch Bindung an die Fettzellen multiple Pathways – darunter den Östrogen-, Insulin-, PI3K-, RAS-Pathway usw. – aktivieren und insgesamt den Metabolismus vorantreiben. Auch indirekte Auswirkungen auf das Tumor-Microenvironment wurden identifiziert: U.a. kann der im ausgedehnten Fettgewebe erhöhte Level an Leptinen, inflammatorischen Zellen und Zytokinen die Inflammation und die Tumorgenese vorantreiben.4 Für das frühe BC (EBC) wurde eine Assoziation zwischen der Höhe der Insulinspiegel und dem Risiko für eine Rezidivierung und der Mortalität festgestellt, die auch nach Adjustierung um tumor- und therapieassoziierte Faktoren persistiert.5 &bdquo;Wir gehen davon aus, dass Insulin über die Insulinrezeptoren, die auf BC-Zellen überexprimiert sind, zur Aktivierung des PI3K-Pathways führt. Darin wird eine biologische Rationale für Insulin als potenziellen Mediator bei BC gesehen“, erklärte Goodwin. <h2>Kann man Physiologie und Pathophysiologie aktiv beeinflussen?</h2> Dass durch Lifestyle-Interventionen eine Einflussnahme auf das Gewicht möglich ist, konnte in der Studie LISA mit postmenopausalen BC-Patientinnen gezeigt werden: Neben einer kalorienreduzierten Diät führten die Teilnehmerinnen pro Woche 150–200 Minuten moderate bis intensive körperliche Übungen durch. In jener Gruppe, die durch regelmäßige Telefonanrufe zusätzlich betreut wurde, konnte bereits nach 6 Monaten eine Gewichtsabnahme von im Median 4,3kg verzeichnet werden.6 Auch durch alleinige körperliche Aktivität konnten positive biochemische Effekte auf den Metabolismus nachgewiesen werden. In einer Metaanalyse von Studien zu den Effekten von Sport wurden u.a. die folgenden Ergebnisse verzeichnet: Zu den indirekten Auswirkungen zählte eine Reihe von substanziellen metabolischen Veränderungen, darunter die Verringerung der Triglyzerid-, Östrogen- und Insulinspiegel. Als direkte Folgen wurden u.a. eine Verbesserung der DNA-Reparatur, des Energiemetabolismus sowie eine Reduktion an inflammatorischen Markern gemessen.7 &bdquo;Regelmäßige körperliche Aktivität kann also Veränderungen auf immunologischer und metabolischer Ebene bewirken und dürfte direkte Antikrebs-Effekte aufweisen. Es ist biologisch plausibel, dass diese Assoziationen kausal sind. Ob die Veränderungen des Lebensstils Effekte auf die Outcomes bei BC haben, ist jedoch zurzeit noch völlig unklar und kann nur im Rahmen von groß angelegten randomisierten Studien beantwortet werden“, resümierte Goodwin. <h2>Endokrine Resistenz</h2> Zu Beginn seines Vortrags präsentierte Prof. DDr. Ian Krop den Fall einer Patientin, die 2004 bei Erstdiagnose eines HER2-negativen, ER/PR-positiven BC 52 Jahre alt war. Nach erfolgter Chemotherapie (CTx) und einer endokrinen Therapie (ET) mit Tamoxifen, gefolgt von Letrozol, wurde im Jahr 2013 eine ER-positive, PR- und HER2- negative Metastasierung in der Leber diagnostiziert. &bdquo;Im Jahr 2013 konnten wir uns noch nicht erklären, warum solche Patientinnen so viele Jahre nach Erstdiagnose trotz ET rezidivieren“, merkte Krop an. Andererseits geht aus Daten vom SABCS-Meeting in San Antonio hervor, dass eine Verlängerung der ET auf 10 Jahre nur mit einem ziemlich geringen Benefit einhergeht.8 &bdquo;Wir wissen, dass bei den meisten Rezidiven noch eine Expression des ER nachgewiesen werden kann und viele Tumoren noch hormonabhängig sind. Das Phänomen der mikrometastatischen Tumorzellen, die über viele Jahre hinweg noch überleben, ist jedoch noch nicht aufgeklärt, und es ist wichtig, hier noch mehr Einblick zu gewinnen“, erläuterte Krop. Zumindest wurden in den vergangenen Jahren bedeutende therapeutische Fortschritte und Erkenntnisse im Bereich der hormonellen Resistenzentwicklung gemacht. Unter anderem dürfte bei der Entwicklung von genomischen Alterationen das Auftreten von ESRMutationen (Mt) eine bedeutende Rolle spielen. Gegenüber dem Zeitpunkt der Erstdiagnose wurde im Stadium der Metastasierung eine signifikante Zunahme dieser Mt nachgewiesen (p<0,05).9 Dass das Vorliegen einer ESR-Mt mit schlechteren Outcomes einhergeht, konnte in einer Subanalyse der Studie BOLERO-2 mittels Liquid Biopsy gezeigt werden: Während bei ESR-Wildtyp(Wt)-Patientinnen das OS 32,1 Monate betrug, wiesen jene mit einer ESR-Y537S- bzw. einer ESR-D538GMt ein deutlich kürzeres OS im Ausmaß von 25,99 bzw. 19,98 Monaten auf. Wenn beide Mt detektiert worden sind, betrug das mediane OS überhaupt nur 15,15 Monate. 10 Eine interessante Erkenntnis wurde in einer Subanalyse der PALOMA-Studie gemacht: Alle 106 Patientinnen, bei denen in der zirkulierenden Tumor-DNA eine ESRMt detektiert worden war, hatten eine Vortherapie mit einem Aromataseinhibitor (AI) erhalten. Hingegen wurde bei keiner Patientin mit einer Tamoxifen-Vorbehandlung eine ESR-Mt nachgewiesen.11 &bdquo;Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Risiko für die Generierung einer ESR-Mt mit der Substanzklasse der AI in Zusammenhang stehen könnte“, merkte Krop dazu an. <h2>Crosstalk des ER-Pathways mit anderen Signalwegen</h2> Der ER-Pathway interagiert mit vorgeschalteten Signalwegen, dazu zählen der HER2-, PI3K-, AKT- und der mTOR-Pathway. Eines der Transkriptions-Targets des ER ist Cyclin D1; sogar in Abwesenheit von Östrogen kann durch Bindung an solche Targets die Transkription aktiviert werden (Abb. 2).12 Bezüglich des mTOR-Pathways konnte im Rahmen der Studie BOLERO-2 bereits das Proof-of-Konzept durch den Zusatz des mTOR-Inhibitors Everolimus zu Exemestan erbracht werden.13 Inzwischen wurden schon Substanzen entwickelt, die durch direkte Blockade von PI3K bei Patientinnen effektiv sind, die unter mTORInhibition progredient geworden sind. In der BELLE-2-Studie führte Buparlisib in Kombination mit Fulvestrant vs. eine Fulvestrant- Monotherapie zwar zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des PFS (6,9 vs. 5 Monate; p<0,001). Jedoch ging dieser Benefit auf Kosten eines ausgeprägten Toxizitätsprofils, sodass die Entwicklung von verträglicheren PI3K-Inhibitoren essenziell ist.14 Während Buparlisib und Pictilisib Pan-PI3K-Inhibitoren sind, liegt nun große Hoffnung in Taselisib, einem selektiven Inhibitor von PI3Ka, von dem man sich eine bessere Verträglichkeit erhofft. Hinsichtlich der Wirksamkeit wurden am ASCO-Kongress 2016 erste Ergebnisse der Phase-II-Studie SANDPIPER zur dualen Gabe von Taselisib + Fulvestrant präsentiert, die als ermutigend zu werten sind. Tatsächlich wurden die Nebenwirkungen als akzeptabel und managebar eingestuft.15 Wie schon in BELLE-214 nachgewiesen, zeigen PI3K-Inhibitoren bei Patientinnen mit dem Vorliegen einer PI3K-Mt eine bessere Wirksamkeit als bei jenen mit PI3K-Wt. Taselisib wird u.a. auch in der vierarmigen Studie LORELEI (ABCSG-38; NCT02273973) mit oder ohne Letrozol bei therapienaiven postmenopausalen Patientinnen, stratifiziert nach dem Vorliegen einer PI3K-Mt vs. PI3K-Wt, untersucht. Zu einer weiteren Substanzklasse, für die in Europa in Form von Palbociclib bereits eine Zulassung besteht, zählen die CDK4/6-Inhibitoren. Palbociclib wird in Kürze auch bei ER-/HER2-positiven Patientinnen im metastasierten Setting als Erstlinientherapie untersucht: In der Phase-IIIStudie PATINA (NCT02947685) werden die Patientinnen zu Palbociclib + einer ET + Trastuzumab ± Pertuzumab vs. eine ET + Trastuzumab + Pertuzumab randomisiert. Die bislang in klinischen Studien geprüften CDK4/6-Inhibitoren unterscheiden sich hauptsächlich im Toxizitätsprofil. Ähnlich wie bei den PI3K-Inhibitoren, wo diesbezüglich die Pan- vs. die selektiven PI3Ka- Inhibitoren eine günstigere Verträglichkeit aufweisen, ist die Situation bei den CDK4/6-Inhibitoren: Während unter Palbociclib16 und Ribociclib17 v.a. Neutropenien der Grade 3 bei bis zu 75 % der Patientinnen dokumentiert worden sind, war dies unter Abemaciclib nur bei ca. 20 % der Fall: In der Phase-II-Studie MONARCH 1, in der die Substanz als Monotherapie bei progredienten Patientinnen untersucht wird, war aufgrund des akzeptablen Nebenwirkungsprofils eine verlängerte Exposition möglich. &bdquo;Angesichts der Tatsache, dass die Studienteilnehmerinnen bis zu drei Vortherapien erhalten hatten, ist die ORR von 19 % bemerkenswert“, kommentierte Prof. Dr. Sibylle Loibl, Universität Frankfurt, diese Ergebnisse. Die mediane Responsedauer betrug 8,6 Monate, bei 70,4 % der Patientinnen lag nach 6 Monaten noch ein Ansprechen vor (Abb. 3).18 Abemaciclib wird zurzeit in mehreren Studien, darunter in der Phase-II-Studie neoMONARCH (NCT02441946) in Kombination mit Anastrozol und in der Phase-III-Studie MONARCH 2 (NCT02107703) in Kombination mit Fulvestrant, untersucht. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1703_Weblinks_s28_abb2.jpg" alt="" width="1454" height="940" /> <h2>Eskalation und Deeskalation systemischer Therapien bei EBC</h2> In der Phase-II-Studie NeoSphere wurde unter der konkomitanten Gabe von Trastuzumab + Pertuzumab bei ER-negativen/ HER2-positiven Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem BC im neoadjuvanten Setting eine pCR-Rate von 27 % erreicht.19 Zurzeit ist noch völlig unklar, welche Charakteristika jene Patientinnen aufweisen, bei denen ein Erzielen einer pCR unter kompletter Weglassung der CTx möglich ist. &bdquo;Durch Eskalation von Therapien ist es uns gelungen, die Langzeitoutcomes bei BC immer mehr zu verbessern. Inzwischen haben wir so viele Langzeitüberlebende, dass die Deeskalation zunehmend ein Thema wird, wobei in diesem Zusammenhang nicht nur die Langzeittoxizitäten, sondern auch die Lebensqualität der Patientinnen eine bedeutende Rolle spielt. Aus diesem Grund ist es wichtig, prädiktive Parameter zu identifizieren, um nach Möglichkeit bei selektionierten Patientinnen eine Deeskalation der Therapieschemata zu realisieren“, erläuterte Prof. Dr. Ian Smith, Royal Marsden Hospital, London. Im Kontext mit der neoadjuvanten Therapie bei HER2- positivem BC schlug Smith vor, dass eine diesbezügliche Studie mit einer Anti-HER2- Therapie ± Paclitaxel durchgeführt werden sollte und Patientinnen mit dem Nachweis einer pCR mit einer HER2-gerichteten Therapie ohne CTx, jene ohne pCR mit der Standardtherapie adjuvant weiterbehandelt werden sollten. Nur so können Subgruppen identifiziert werden, bei denen eine Deeskalation vertretbar ist. Auch Prof. Dr. C. Kent Osborne, Duncan Comprehensive Cancer Center, Houston, Texas, behandelte das Thema der HER2- gerichteten Therapie. Der HER2-Pathway steht in Interaktion mit den darunter geschalteten Signalwegen, und die Aktivierung kompensatorischer Pathways infolge einer inkompletten HER-Rezeptorblockade kann zu einer Resistenzentwicklung führen.12 &bdquo;Es besteht auch die Hypothese, dass der ER-Signalweg als Escape-Pathway fungieren kann, da er bei der HER2-Blockade hochreguliert wird. Wir haben beobachtet, dass manche Patientinnen, die initial ERnegativ waren, eine ER-Positivität entwickelt haben. In diesen Fällen hat der ER eine Driver-Funktion übernommen. Bei ER-/HER2-positiven Patientinnen verabreichen wir konkomitant zur Anti-HER2-Therapie ohnedies auch eine ET, um diesen potenziellen Escape-Mechanismus auszuschalten“, erklärte Osborne. Trastuzumab führt nur zu einer inkompletten Blockade von HER2, weshalb Kombinationsstrategien in einer höheren pCRRate resultieren als Trastuzumab alleine.20 Im neoadjuvanten Setting wurden in der Studie TRYPHAENA durch die kombinierte Gabe von Pertuzumab + Trastuzumab + CTx pCR-Raten im Ausmaß von bis zu 66 % erzielt.21 Ungeachtet dessen sind Daten zu den Langzeitoutcomes unter der kombinierten HER2-Blockade noch ausständig und es ist wichtig, weitere neue Anti-HER2-Substanzen zu entwickeln, um dem Mechanismus der Resistenzentwicklung weiter entgegenzuwirken. Gleichzeitig ging auch Osborne auf die Thematik der Deeskalation ein und betonte die Relevanz der Identifikation von Biomarkern, die die Vorhersage einer Response auf eine Anti-HER2-Therapie bei Verzicht auf eine CTx ermöglichen. Bereits 2011 wurde anhand von In-vitro-Daten der Nachweis einer niedrigen PTEN-Expression oder von aktivierenden PIK3-Mt als prädiktiv für eine Trastuzumab-Resistenz identifiziert (p=0,015).22 In retrospektiven Analysen von neoadjuvanten Studien konnte in den Armen mit dualer HER2-Blockade bestätigt werden, dass bei Patientinnen mit PI3K-Wt höhere pCR-Raten erzielt werden können als bei Patientinnen mit PI3K-Mt.23, 24 So belief sich die pCR in NeoALTTO unter der dualen HER2-Inhibition mit Lapatinib und Trastuzumab auf 56 vs. 29 % .24 Analog dazu erwies sich in der Studie HELP unter der alleinigen dualen Anti-HER2-Therapie mit Trastuzumab + Lapatinib (± Letrozol gemäß ER-Status) das Vorliegen eines PI3KWt als prädiktiv günstiger Marker für das Erreichen einer pCR. Zudem wurde eine hohe PTEN-Expression als Prädiktor für das Erzielen einer pCR identifiziert.25 In Zusammenschau dieser Ergebnisse resümierte Osborne: &bdquo;Diese Daten stützen die Hypothese, dass es eine Subgruppe von selektionierten HER2-positiven Patientinnen gibt, bei denen auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann. Auch die Kombination einer ET mit der dualen HER2-Inhibition bei ER-positiven Patientinnen stellt eine Strategie dar, die umfassender untersucht werden sollte.“ Quelle: 15th St. Gallen International Breast Cancer Conference, 15.–18. März 2017, Wien <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Suzuki R et al: Int J Cancer 2009; 124: 698-712 2 Wu Y et al: Breast Cancer Res 2013; 137: 869-82 3 Chan DS et al: Ann Oncol 2014; 25: 1901-14 4 Goodwin PJ, Stambolic V: Ann Rev Med 2015; 66: 281-96 5 Braun S et al: Int J Biol Sci 2011; 7: 1003-15 6 Goodwin PJ et al: J Clin Oncol 2014; 32: 2231-9 7 Thomas RJ et al: Br J Sports Med 2017; 51: 640-4 8 Goss PE et al: N Engl J Med 2016; 375: 209-19 9 Jeselsohn R et al: Clin Cancer Res 2014; 20: 1757-67 10 Chandarlapaty S et al: JAMA Oncol 2016; 2: 1310-5 11 Turner NC et al: ASCO 2016; Abstract #512 12 Glück S: Clin Breast Cancer 2017; 17: 79-90 13 Baselga J et al: N Engl J Med 2012; 366: 520-9 14 Baselga J et al: SABCS 2015; Abstract #S6-01 15 Dickler MN et al: ASCO 2016; Abstract #520 16 Finn RS et al: N Engl J Med 2016; 375: 1925-36 17 Hortobagyi GN et al: N Engl J Med 2016; 375: 1738-48 18 Dickler MN et al: ASCO 2016; Abstract #510 19 Gianni L et al: Lancet Oncol 2012; 13: 25-32 20 Arpino G et al: J Natl Cancer Inst 2007; 99: 694-705 21 Schneeweis A et al: Ann Oncol 2013; 24: 2278-84 22 Dave B et al: J Clin Oncol 2011; 29: 166-73 23 Schneeweiss A et al: Breast Cancer Res 2014; 16: R73 24 Majewski IJ et al: J Clin Oncol 2015; 33: 1334-9 25 Rimawi MF et al: J Clin Oncol 2013; 31: 1726-31 </div>

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