Deeskalationsstrategien in der (neo)adjuvanten Chemotherapie

In der (neo)adjuvanten Therapie des frühen Mammakarzinoms steht uns eine Vielzahl an Therapieoptionen zur Verfügung, von zytostatischen Chemotherapeutika bis hin zu Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten und PARP-Inhibitoren. Durch eine Verbesserung der Effektivität der systemischen Therapie konnten eine Reduktion der Rezidivraten und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erzielt werden. Generell wurden dabei aber die Therapiedauer, wie etwa die der adjuvanten endokrinen Therapie, sowie die Therapieintensität, wie etwa über dosisdichte Protokolle, erhöht.¹ Damit einher geht eine höhere Rate an therapieassoziierten Risiken und Nebenwirkungen, sodass über Deeskalationsstrategien nachgedacht werden muss. In diesem Artikel möchten wir generelle Konzepte zur Therapiedeeskalation und zur besseren Patientinnenselektion sowie rezente Entwicklungen zur Deeskalation der systemischen Therapie im (neo)adjuvanten Setting des Mammakarzinoms beleuchten.

Therapiekonzepte und Studiendesigns zur Deeskalation

Im Optimalfall zeigt eine neue Therapie eine Verbesserung der Effektivität bei gleichbleibender oder geringerer Toxizität. Meist bedeutet jedoch eine Therapieeskalation (z.B. durch eine zusätzliche, neue Therapie), dass die höhere Effektivität zum Preis einer höheren Toxizität erkauft wird.

Im idealen Fall einer Therapiedeeskalation bleibt die Effektivität gleich, die Toxizität ist aber signifikant niedriger, sodass dafür auch eine minimal geringere Effektivität in Kauf genommen wird. Der Nachweis einer Äquivalenz oder einer als irrelevant betrachteten Unterlegenheit muss hierbei im Rahmen von Nichtunterlegenheitsstudien („non-inferiority trials“) erbracht werden.

Diese Studien bedürfen spezieller statistischer Verfahren, der simple Nachweis eines „nicht signifikanten Unterschieds“ ist dabei nicht ausreichend. Prägnant kann dies mit dem Ausdruck „absence of evidence is not evidence of absence“ umschrieben werden.² Exemplarisch für eine Nichtunterlegenheitsstudie sei hier die Short-HER-Studie genannt: Diese Studie untersuchte eine kurze Gabe von Trastuzumab (9 Wochen) verglichen mit der Standarddauer (12 Monate) in der adjuvanten Therapie des frühen HER2-positiven Mammakarzinoms. Eine Hazard-Ratio (HR) <1,29 hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens wurde als Maß für eine Nichtunterlegenheit gewählt.

Das krankheitsfreie Überleben über fünf Jahre betrug 85% im Studienarm vs. 88% im Kontrollarm, entsprechend einer HR von 1,13 (90% CI: 0,89–1,42). Nachdem das Konfidenzintervall die zuvor festgelegte Grenze von 1,29 überschritt, konnte daher eine Nichtunterlegenheit nicht gezeigt werden, obwohl der experimentelle (deeskalierte) Arm im Wesentlichen deckungsgleiche Ergebnisse lieferte (Abb.1).³

Ein potenzieller Nachteil von Nicht-unterlegenheitsstudien ist die hohe erforderliche Anzahl an randomisierten Patientinnen (um das Konfidenzintervall schmal zu halten), speziell wenn der experimentelle Arm möglicherweise eine geringere Effektivität aufweist.

Exemplarisch sei hier folgende Fallzahlberechnung aufgeführt: Bei einer angenommenen geringeren Effektivität des experimentellen Studienarms (62% vs. 60%) und einer akzeptierten Grenze für eine Nichtunterlegenheit von 5% werden mehr als 3000 Patientinnen pro Studienarm benötigt, um eine Nichtunterlegenheit zu zeigen. Würde die Effektivität in beiden Armen 60% betragen, so würde nur etwa die Hälfte an Patientinnen benötigt werden.⁴

Aufgrund der methodischen und finanziellen Herausforderung, solch große Studien durchzuführen, stellt sich die Frage, ob wir bei sehr guten Studienergebnissen nicht auch auf Nichtunterlegenheitsstudien verzichten können. Hier sei als Beispiel die APT-Studie genannt: In dieser wurden Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren (<3cm und nodal-negativ) und damit eher günstigem Risikoprofil adjuvant mit Trastuzumab und Paclitaxel behandelt. Es gab keinen aktiven Vergleichsarm.

Die Studie konnte nach sieben Jahren ein krankheitsfreies Überleben von 93% und damit ein sehr gutes Outcome für diese Gruppe von Patientinnen zeigen. Obwohl der formale Beweis einer Nichtunterlegenheit im Vergleich zur Standardtherapie nicht erbracht wurde, findet das APT-Schema daher in der klinischen Praxis Anwendung.

Verbesserung der Patientinnenselektion

Durch Verbesserung der Patientinnenselektion ließe sich ebenso eine bessere Effektivität bei individuell gleichbleibender, aber in Summe geringer Toxizität erreichen. Eine Therapie würde dann nur jenen Patientinnen zugemutet, die auch davon profitieren. Speziell im adjuvanten Setting wird heute für relativ kleine, wenn auch signifikante Fortschritte oftmalig eine hohe „number needed to treat“ (NTT) in Kauf genommen. Das bedeutet, dass viele Patientinnen eine Therapie bekommen, ohne davon zu profitieren.

Exemplarisch sei hier die MonarchE-Studie genannt: Hier konnte durch die zusätzliche adjuvante Therapie mit Abemaciclib die Rezidivrate nach drei Jahren um absolut 5,4% gesenkt werden.⁵ Die NNT beträgt damit in etwa 18,5. Dies bedeutet, dass von 18 Patientinnen eine einzige Patientin durch die Therapie vor einem Rezidiv bewahrt wird, alle anderen Patientinnen profitieren hinsichtlich dieses Endpunkts nicht.

Für adjuvante Studien ist diese NNT mangels besserer Selektionskriterien eine typische Größenordnung. In der klinischen Routine erfolgt die Patientinnenselektion hinsichtlich einer (neo)adjuvanten Therapie basierend auf Parametern, die zum Zeitpunkt der Diagnose vorliegen: Tumorstadium, Tumorbiologie (Histologie, intrinsischer Subtyp), Patientinnenfaktoren (Alter, Komorbiditäten) und neuerdings auch Genexpressionsprofile. Dieses Vorgehen wurde als „Day zero“-Konzept bezeichnet.¹

Erstrebenswert, weil wahrscheinlich präziser, wäre aber die Möglichkeit eines frühzeitigen Therapiemonitorings im Sinne von dynamischen Konzepten, sodass eine Therapie je nach Ansprechen angepasst werden kann. Zusätzlich zu Faktoren, die bereits bei Diagnose vorliegen, kommen in diesem Konzept das Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie, z.B. im Sinne eines Ki-67-Ansprechens, Änderungen der Genexpression oder des Immunstatus des Tumors hinzu.

Frühzeitiges Therapiemonitoring – dynamische Selektion

Beim frühen hormonrezeptorpositiven (HR+) Mammakarzinom sind Genexpressionsprofile wie beispielsweise der EndoPredict-Test oder der OncotypeDx Recurrence Score wertvolle Tools zur besseren Selektion von Patientinnen, die von einer (neo)adjuvanten Chemotherapie profitieren.^6,7

Mit diesen Tools wird die Tumorbiologie zum Zeitpunkt der Diagnose („day zero“) bestimmt. Ein interessanter Ansatz einer „dynamischen“ Patientinnenselektion wurde in der deutschen Studie ADAPT-HR+-HER2- verwendet: Hier wurde das Ki-67-Ansprechen (also die Änderung des Ki-67-Wertes als „dynamischer Parameter“) nach dreiwöchiger endokriner Therapie als zusätzliche Determinante für die Notwendigkeit einer adjuvanten Chemotherapie eingesetzt.

So konnte bei Patientinnen mit frühem HR-positivem und HER2-negativem Mammakarzinom und 0–2 positiven Lymphknoten selbst bei einem mittleren Recurrence Score von 12–25 auf eine Chemotherapie verzichtet werden, wenn es nach dreiwöchiger endokriner Therapie zu einem guten Ki-67-Ansprechen gekommen war.⁸

Anhand der Ergebnisse der KEYNOTE-522-Studie kann die neoadjuvante Chemoimmuntherapie bei Patientinnen mit tripelnegativem Mammakarzinom im Stadium II–III als Standard gelten.⁹ Spannende Daten hinsichtlich einer frühen Dynamik unter neoadjuvanter Chemoimmuntherapie kommen aus der NeoTRIP-Studie, in der die Kombination Atezolizumab + nabPaclitaxel + Carboplatin bei tripelnegativer Erkrankung getestet wurde.

Zu Beginn des zweiten Therapiezyklus wurde eine erneute Biopsie genommen. Als prädiktive Marker für eine spätere pathologische Komplettremission (pCR) konnten ein hoher Anteil von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) oder das Fehlen von Tumorzellen nach einem Zyklus der neoadjuvanten Therapie identifiziert werden. Eine solche „dynamisch selektierte“ Patientinnengruppe könnte daher möglicherweise von einer Deeskalation einer neoadjuvanten Therapie profitieren, wiewohl größere Studien dazu noch ausstehen.¹⁰

Bei HER2-positiver Erkrankung ist der derzeitige Standard jedenfalls eine neoadjuvante Chemotherapie kombiniert mit Trastuzumab + Pertuzumab.¹¹ Es gab aber sowohl in der KRISTINE-Studie als auch in der NeoSphere-Studie durchaus Patientinnen, die alleinig mit Trastuzumab/Pertuzumab oder dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab Emtansin (T-DM1) eine pCR erreichten, also ohne Chemotherapie.^12,13 Uns fehlt jedoch derzeit die Möglichkeit, diese Patientinnen prospektiv zu identifizieren.

Möglicherweise müssen auch hier dynamische Parameter im Verlauf der neoadjuvanten Therapie eingesetzt werden. Hinweise dafür ergeben sich etwa aus der PAMELA-Studie: In dieser wurde am Tag 14 nach Therapiebeginn mit Lapatinib + Trastuzumab eine erneute Biopsie inklusive molekularpathologischer Analyse (PAM50-Score) durchgeführt. Eine „Normalisierung“ des molekularen Profils war hierbei prädiktiv für eine spätere pCR und könnte daher auch als Verlaufsparameter in einem dynamischen Therapiekonzept herangezogen werden.¹⁴

Zusammenfassung und Ausblick

Neue Therapieoptionen wie etwa Antikörper-Wirkstoff-Konjugate oder CDK4/6-Hemmer haben Einzug in die Therapielandschaft des frühen Mammakarzinoms gehalten. Trotz großer Fortschritte, z.B. durch die Integration von Genexpressionsprofilen, liegt die Herausforderung immer noch darin, jene Patientinnen zu identifizieren, welche eine Eskalation mit neuen Substanzen benötigen, aber auch diejenigen, bei denen eine Deeskalation riskiert werden kann.

Eine dynamische Selektion im Sinne eines frühen Therapiemonitorings, eine noch stärkere Integration translationaler Daten sowie die Analyse großer Datensätzen sind Ansätze, die uns dabei helfen können.

Literatur: