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Dauer, Resistenzentwicklung und neue Therapiemöglichkeiten
<p class="article-intro">Das alljährliche 39. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) fand im letzten Jahr vom 6. bis 10. Dezember statt und brachte wieder Mammakarzinomexperten aus aller Welt zusammen, um die neuen Entwicklungen zu diskutieren. Wir möchten Ihnen im folgenden Artikel einige Highlights präsentieren und fokussieren uns dabei auf die neuen Daten für das hormonrezeptorpositive, HER2-negative Mammakarzinom.</p>
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<p class="article-content"><p>Die Ergebnisse der drei zusätzlichen Studien zur verlängerten endokrinen Therapie wurden mit Spannung erwartet, nachdem im Juli letzten Jahres am ASCO und im «New England Journal of Medicine » die Daten des MA 17-R Trial<sup>1</sup> vorgestellt wurden. Diese hatten gezeigt, dass bei einem endokrin vorbehandelten Kollektiv (Tamoxifen und Aromatasehemmer [AI]) eine zusätzliche Einnahme von Letrozol über 5 Jahre in einer Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens und einer Reduktion der Inzidenz an Brustkrebserkrankungen in der kontralateralen Brust resultiert hatte. Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) konnte bisher nach einem gut 6-jährigen medianen Follow-up nicht gezeigt werden.<br /> Bezüglich verlängerter endokriner Therapie wurden am SABCS 2016 drei Studien vorgestellt, zwei einer niederländischen, eine einer amerikanischen Studiengruppe (Tab. 1).<br /> Die IDEAL-Studie<sup>2</sup> schloss knapp 2000 Patientinnen nach einer erfolgten 5-jährigen endokrinen Therapie (88 % Aromatasehemmer) ein und randomisierte sie zu entweder 2,5 oder 5 Jahren zusätzlicher Therapie mit Letrozol. Im untersuchten Kollektiv waren 75 % der Patientinnen nodal-positiv. Im «disease free survival» (DFS) zeigte sich kein signifikanter Unterschied (88,4 % vs. 87,9 % ). Bezüglich Zweitkarzinomrisiko kam es zu einer kleinen, aber signifikanten Risikoreduktion von 1 % für die Studiengruppe nach 5 Jahren. Interessanterweise nahm die Compliance der Einnahme im Laufe der verlängerten Therapie deutlich ab (74 % nach 2,5 Jahren, 57 % nach 5 Jahren). Rund 70 % der Patientinnen im Studienarm hatten eine Toxizität angegeben. Am häufigsten kam es zu Arthralgien (14 % ), Wallungen (12 % ), gefolgt von Osteoporose (10 % ).<br /> In der DATA-Studie<sup>3</sup> wurden Patientinnen nach einer initialen 2- bis 3-jährigen Therapie mit Tamoxifen in zwei Gruppen randomisiert: Die eine bekam eine zusätzliche endokrine Therapie mit Anastrozol über 3 Jahre, die andere über eine Dauer von 6 Jahren. 67 % der Patientinnen hatten einen positiven Nodalstatus und 64 % eine vorgängige Chemotherapie erhalten. Das «adaptierte» krankheitsfreie Überleben (definiert als DFS 3 Jahre nach Randomisierung) war 79 % in der 3-Jahres- und 83 % in der 6-Jahres-Gruppe und damit nicht signifikant unterschiedlich. Ein Trend zur Signifikanz zeichnete sich bei der Untergruppe der nodal-positiven Patientinnen ab (HR: 0,71; p=0,0232) und bei den sowohl Östrogen- als auch Progesteron-positiven (HR: 0,68; p=0,0072). Das adaptierte Gesamtüberleben nach 5 Jahren zeigte ebenfalls keinen signifikanten Unterschied. Auch in dieser Studie konnte ein steiler Abfall der Compliance bei verlängerter endokriner Therapie gesehen werden.<br /> Die NSABP-B-42-Studie<sup>4</sup> randomisierte ein Kollektiv von knapp 4000 Frauen nach erfolgter 5-jähriger endokriner Therapie zu einer 5-jährigen Therapie mit Letrozol vs. Placebo. Auch in dieser Studie konnte lediglich eine nicht signifikante 15 % ige Risikoreduktion des DFS ohne Verbesserung des OS gezeigt werden. Eine Verlängerung der endokrinen Therapie resultierte in dieser Arbeit nicht in einem erhöhten Risiko einer osteoporotischen Fraktur.<br /> Wohingegen sich in Bezug auf eine verlängerte Therapie mit Tamoxifen ein konsistentes Bild der Datenlage gezeigt hatte (ATLAS<sup>5</sup>- und aTTom-Studie<sup>6</sup>), die vor allem in einer Verbesserung des Rezidivrisikos resultierte, konnte dieser Benefit in Bezug auf eine verlängerte Aromatasehemmertherapie nicht gezeigt werden. Bei den Tamoxifen-Studien wurden allerdings auch deutlich mehr Patientinnen (>10 000) randomisiert und ausgewertet. Die Ergebnisse der Aromatasehemmerstudien waren allesamt eher ernüchternd. Prof. Michael Gnant bezeichnete in seiner Diskussion der vorgestellten Datenlage den Weg der verlängerten endokrinen Therapie als «bumpy road» und schlug vor, eine verlängerte Therapie nach gründlichem individuellem Abwägen der Vor- und Nachteile aktuell nur einem ausgesuchten Patientenkollektiv zu empfehlen (gute Verträglichkeit, hohes Rezidivrisiko, z.B. Faktoren wie G3, LK N >3, grosser Tumor, jüngeres Alter, Knochengesundheit). Abzuwarten sind hier natürlich die Ergebnisse des längeren Follow-ups. Dr. med. Mamounas meinte: «Postmenopausal patients with early-stage breast cancer who approach completion of 5 years of therapy with an aromatase inhibitor should carefully weigh and discuss with their physician […] some factors before making a decision to continue or to stop therapy.»</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1701_Weblinks_s34_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="554" /></p> <h2>Metastasierte Situation und Kombinationstherapie mit dem pan-PI3K-Inhibitor Buparlisib</h2> <p>In der BELLE-3-Studie<sup>7</sup> wurde Buparlisib (pan-PI3K-Inhibitor) mit Fulvestrant bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs untersucht. Voraussetzung war eine stattgehabte Progression unter Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor. Der PI3K/mTORPathway ist der wichtigste Pathway für die Resistenzentwicklung des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms.<br /> 432 Patientinnen wurden eingeschlossen und 2:1 für Buparlisib oder Placebo randomisiert. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS: 3,9 vs. 1,8 Monate; p<0,00; HR: 0,67). Zusätzlich wurden mittels «liquid biopsy» (cDNA) oder «tissue biopsy» die PIK3CA-mutierten Tumoren detektiert (42 % ). Hier war das PFS noch besser (4,7 vs. 1,8 Monate). Bei Patientinnen, deren Tumoren keine PI3KMutation aufwiesen, war das PFS gleichermassen auf 2,7 Monate verkürzt. An Grad-3- und -4-Nebenwirkungen sind eine Erhöhung der Leberwerte (ca. 20 % ) und das Auftreten von Hyperglykämien (12 % ) zu nennen. Es ergaben sich auch Toxizitäten bezüglich psychiatrischer Erkrankungen mit Depression und Suiziden.</p> <h2>Fulvestrant und Everolimus in der endokrinen Resistenzsituation</h2> <p>Seit den Daten der BOLERO2-Studie<sup>8</sup> wissen wir, dass die Hinzugabe von mTOR-Inhibitoren wie Everolimus eine Wirksamkeit in der endokrinen Resistenzsituation hat. Aktuell wurde in der PrECOG- 0102-Studie<sup>9</sup> diese Wirksamkeit nicht in Kombination mit einem Aromatasehemmer, sondern mit Fulvestrant untersucht. Insgesamt wurden 130 Patientinnen eingeschlossen und 1:1 zu Everolimus mit Fulvestrant oder Placebo mit Fulvestrant randomisiert. Hier zeigte sich eine signifikante Verbesserung des PFS von 5,1 Monaten auf 10,4 Monate im Everolimus- Arm (HR: 0,6; p=0,02). Das Nebenwirkungsprofil (Grad-3- und -4-Events: Stomatitis, Hyperglykämie, Pneumonitis, Lymphopenie) war vergleichbar mit den Daten der BOLERO2-Studie (Kombination von Everolimus mit Exemestan).</p> <h2>Auch orale Bisphosphonate haben einen Benefit in der adjuvanten Situation</h2> <p>Von einer niederländischen Studiengruppe um Prof. Van de Velde wurden die ersten Analysen des TEAM-IIb-Trials<sup>10</sup> vorgestellt. Hier wurde ein Kollektiv von knapp über 1000 postmenopausalen Patientinnen randomisiert in eine mindestens 5-jährige endokrine Therapie ± Ibandronat über 3 Jahre mit einem 10-jährigen Follow-up. Es zeigte sich ein DFS von 94,3 % vs. 90,8 % (HR: 0,8) zugunsten der Therapie mit dem Bisphosphonat. 4 Patientinnen (0,7 % ) entwickelten eine Osteonekrose des Kieferknochens. Die HR von 0,8 passt hier zu den Resultaten der ABCSG-18-Studie<sup>11</sup> und der Bisphosphonat- Metaanalyse<sup>12</sup>.</p> <h2>Supportive Therapie mit Duloxetin unter Aromatasehemmer</h2> <p>An einem Kollektiv von 300 Patientinnen, bei denen unter der Therapie mit einem Aromataseinhibitor Gelenkschmerzen auftraten, wurde die Wirksamkeit des Medikamentes Duloxetin untersucht (SWOG-1202-Studie<sup>13</sup>). Duloxetin (Cymbalta) ist ein selektiver Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer und wird für die Behandlung von Depressionen, Angststörungen, Polyneuropathie und Harninkontinenz eingesetzt. In der Studie wurde Duloxetin für eine Dauer von 12 Wochen verabreicht und gegen Placebo verglichen. Es zeigte sich eine signifikante Abnahme der Beschwerden (p=0,0002) bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil. Bei einem definierten Patientenkollektiv mit starken Gelenkschmerzen unter Therapie mit einem AI könnte somit ein Therapieversuch mit Duloxetin erwogen werden.</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Goss PE et al: Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N Engl J Med 2016; 375: 209-19 <strong>2</strong> Blok E J et al: Optimal duration of extended letrozole treatment after 5 years of adjuvant endocrine therapy; results of the randomized phase III IDEAL trial (BOOG 2006- 05). SABCS 2016 <strong>3</strong> Tjan-Heijnen VC et al: First results from the multicenter phase III DATA study comparing 3 versus 6 years of anastrozole after 2–3 years of tamoxifen in postmenopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer. SABCS 2016 <strong>4</strong> Mamounas EP et al: A randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial to evaluate extended adjuvant endocrine therapy (5 years of letrozole) in postmenopausal women with hormone- receptor positive breast cancer who have completed previous adjuvant endocrine therapy: Initial results of NRG oncology/NSABP B-42. SABCS 2016 <strong>5</strong> Davies C et al: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013; 381: 805-16 <strong>6</strong> Gray RG et al: aTTom: long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6953 women with early breast cancer. J Clin Oncol 2013; 31(18): 5 <strong>7</strong> Di Leo A et al: BELLE-3: a phase III study of buparlisib + fulvestrant in postmenopausal women with HR+, HER2-, aromatase inhibitor-treated, locally advanced or metastatic breast cancer, who progressed on or after mTOR inhibitor-based treatment. SABCS 2016 <strong>8</strong> Baselga J et al: Everolimus in postmenopausal hormone-receptorpositive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012; 366: 520-29 <strong>9</strong> Kornblum N et al: PrECOG 0102: a randomized, double-blind, phase II trial of fulvestrant plus everolimus or placebo in post-menopausal women with hormone receptor (HR)-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (MBC) resistant to aromatase inhibitor (AI) therapy. SABCS 2016 <strong>10</strong> Vliek SB et al: The efficacy and safety of the addition of ibandronate to adjuvant hormonal therapy in postmenopausal women with hormone-receptor positive early breast cancer. First results of the TEAM IIB trial (BOOG 2006-04). SABCS 2016 <strong>11</strong> Gnant M et al: Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386: 433-43 <strong>12</strong> Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials. Lancet 2015; 386: 1353-61 <strong>13</strong> Henry N L et al: R andomized, p lacebocontrolled trial of duloxetine for aromatase inhibitor (AI)- associated musculoskeletal symptoms (AIMSS) in early stage breast cancer (SWOG 1202). SABCS 2016</p>
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