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Covid-19 – wenn die angeborene Immunität aus dem Ruder läuft

Onkologie | Hämatologie | Infektiologie

Die Opening Session von SAKK/SSH/SSMO am Schweizer Onkologie- und Hämatologie- Kongress (SOHC) war hauptsächlich Themen rund um Covid-19 und Krebs gewidmet. Bei Krebspatienten mit Covid-19 ist mit einer erhöhten Mortalität zu rechnen. Drittimpfungen sind schon nach vier Wochen gerechtfertigt, und eine SAKK-Studie zeigte auf, dass Chemo- und Immuntherapien die Prognose von Covid-19 nicht verschlechtern.

Einführend zum Eröffnungssymposium sprach Dr. Alfredo Addeo vom Genfer Universitätsspital über die Immunogenität von SARS-CoV-2-Messenger(m)-RNA-Impfstoffen bei Krebspatienten. Eine chinesische Studie zeigte gemäss Addeo, dass die Inzidenz von Krebserkrankungen unter Patienten mit Covid-19 mit 1,1% höher ist als unter Nichtinfizierten mit 0,29%. Auch die Schwere der Erkrankung an Covid-19 – definiert über invasive Ventilation, Intensivbehandlung oder Tod – ist bei Krebspatienten um das Vierfache erhöht und nach einer überstandenen Krebserkrankung immer noch mehr als doppelt so hoch. Schliesslich entwickeln Krebspatienten rund dreimal früher einen schweren Verlauf, dies mit einer Wahrscheinlichkeit von rund 35%, als die übrigen an Covid-19 erkrankten Patienten mit rund 10%.

Als signifikante Risikofaktoren wurden bei den Krebspatienten das Alter (63 vs. 49), Rauchen (22% vs. 7%), abnormale CT-Scans (95 vs. 71%) und Tachypnoe (47% vs. 24%) identifiziert.1 Weitere von Addeo vorgestellte Studien aus China bestätigen das Bild der erhöhten Krebsprävalenz bei Patienten mit Covid-19.2,3

Mortalität erhöht

Die Daten der TERAVOLT-Studie deuten auf eine hohe Sterblichkeit – mit einer «case fatality rate» von 32% – und auf eine geringe Rate an Aufnahmen auf die Intensivstation bei Patienten mit Thoraxkarzinomen hin.4 Bei Patienten mit Krebs und Covid-19 war die Gesamtmortalität in der CCC-19 Studie nach 30 Tagen hoch (13%) und mit allgemeinen Risikofaktoren und spezifischen Risikofaktoren für Krebspatienten verbunden.5 Eine Auswertung von 32 Studien mit insgesamt 46499 Patienten, davon 1776 mit Krebs, belegt ein um den Faktor 1,66 erhöhtes Risiko zu sterben.6

Die Sterblichkeit durch Covid-19 bei Krebspatienten scheint laut einer Studie hauptsächlich von Alter, Geschlecht und Begleiterkrankungen abhängig zu sein. «Wir sind nicht in der Lage, Beweise dafür zu finden, dass Krebspatienten, die eine zytotoxische Chemotherapie oder eine andere Krebsbehandlung erhalten, ein erhöhtes Sterberisiko aufgrund von Covid-19 im Vergleich zu Patienten ohne aktive Behandlung haben», so Addeo.7

Krebspatienten prioritär impfen

Die European Society for Medical Oncology (ESMO) stellt klar, dass aus all den vorab aufgeführten Umständen Patienten mit Krebs unabhängig von ihrem Alter prioritär gegen SARS-CoV-2 geimpft werden sollen. Eine am Jahreskongress der ESMO 2021 vorgestellte Studie zeigt, dass die Rate an Nebenwirkungen des Pfizer-Impfstoffes bei Krebspatienten von der bei der Allgemeinbevölkerung nicht abweicht.8

Addeo et al. untersuchten die Immunogenität von SARS-CoV-2-mRNA-Impfungen: Von den 131 Patienten erreichten die meisten (94%) nach Erhalt von zwei Impfstoffdosen eine Serokonversion. Serokonversionsraten und Antikörpertiter bei Patienten mit hämatologischen Malignomen waren signifikant geringer als bei Patienten mit soliden Tumoren.

Keiner der Patienten mit Anti-CD-20-Antikörper-Therapie innerhalb von 6 Monaten vor der Impfung entwickelte eine Antikörperantwort. Die Antikörpertiter waren bei den Gruppen mit klinischer Überwachung oder endokriner Therapie am höchsten und bei Gruppen mit zytotoxischer Chemotherapie oder monoklonalen Antikörpern am niedrigsten.9

Andere Studien belegen Serokonversionen auch bei Patienten mit Immun- oder Chemotherapie.10 Die CAPTURE-Studie unterstützt die Priorisierung aller Krebspatienten für weitere Auffrischungsimpfungen.11 Eine dritte Dosis sollte für Immunkompromittierte laut Addeo bereits nach 28 Tagen erfolgen, bei allen anderen Patienten nach 6 Monaten.12

VTE häufige Komplikation

Einleitend zu seinem Vortrag «Covid und Gerinnung» schilderte Dr. Lorenzo Alberio, CHUV, Lausanne, die Mechanismen der Thromboembolie bei Covid-19 und die Möglichkeiten der Prävention. Die Risikofaktoren für einen fatalen Verlauf sind höheres Alter, hoher SOFA-Score und D-Dimer von mehr als 1µg/ml. Diese Parameter sollen helfen, Patienten mit schlechter Prognose und thrombotischen Komplikationen in einem frühen Stadium zu erkennen.13

Die Erfahrungen am CHUV belegen gemäss Alberio, dass venöse Thromboembolien (VTE) eine häufige Covid-19-Komplikation bei der Aufnahme und während des Krankenhausaufenthalts sind, insbesondere auf der Intensivstation. Die Kombination aus Wells-Score ≥2 und D−Dimer ≥3000ng/l ist für Alberio ein guter Prädiktor für eine VTE bei Aufnahme14 und die Inzidenz von im Krankenhaus erworbenen VTE nahm nach Einführung einer prophylaktischen Antikoagulation mit mittlerer Dosis signifikant ab.15

VTE treten bei 22,7% der Patienten mit Covid-19 auf der Intensivstation auf, doch es gilt zu beachten, dass das VTE-Risiko auch bei Krankenhauspatienten ausserhalb der Intensivstation erhöht ist.16

Immunthrombose wichtiger krank machender Prozess

Die Mechanismen der Entstehung von Immunthrombosen sind gut beschrieben worden.17 Eine wichtige Rolle spielt die gerinnungsfördernde viral verursachte Entzündung im Alveolarraum.18–21 Das Ergebnis wurde im New England Journal of Medicine beschrieben: Die Lungengefässe von Patienten mit Covid-19 zeigten eine weit verbreitete Thrombose mit Mikroangiopathie. Alveoläre kapillare Mikrothromben traten bei Patienten mit Covid-19 9-mal häufiger auf als bei Patienten mit Influenza, ein signifikanter Unterschied. In Lungen von Patienten mit Covid-19 war das Wachstum neuer Gefässe – hauptsächlich durch einen Mechanismus der intussuszeptiven Angiogenese – mehr als doppelt so ausgeprägt wie in Lungen von Patienten mit Influenza.22

Eigentlich gilt die Thrombose als intravaskulärer Effektor der angeborenen Immunität. Wenn sie jedoch unkontrolliert ist, entwickelt sich die Immunthrombose zu einem wichtigen krank machenden Prozess, der die mit der Thrombose verbundenen Pathologien fördert, wobei Monozyten und Makrophagen eine wichtige Rolle spielen.23,24

In der Autopsie ergab sich bei 7 von 12 Patienten (58%), bei denen vor dem Tod kein Verdacht auf eine venöse Thromboembolie bestand, eine tiefe Venenthrombose; eine Lungenembolie war bei 4 Patienten die direkte Todesursache. Die postmortale Computertomografie zeigte eine retikuläre Infiltration der Lunge mit bilateraler schwerer, dichter Konsolidierung, während bei 8 Patienten histomorphologisch diffuse alveoläre Schäden beobachtet wurden.25

Nützlich: Bestimmung von Wells-Score plus D-Dimer-Wert bei Aufnahme

Eine Klassifizierung von Covid-19-Krankheitszuständen und potenziellen therapeutischen Zielen wird im Rahmen eines Beitrags im Journal of Heart and Lung Transplantation unternommen. Darin veranschaulicht eine Abbildung drei eskalierende Phasen des Fortschreitens von Covid-19 mit den dazugehörigen Anzeichen, Symptomen und möglichen phasenspezifischen Therapien.26 «Die Erfahrungen zu Beginn des Auftretens der Covid-19-Erkrankungen führten zu einer Standardprophylaxe auf der Station und zu einer Doppeldosis-Prophylaxe auf der Intensivstation», so Alberio.

Die Kombination des Wells-Scores mit dem D-Dimer-Wert bei Aufnahme kann ein nützliches Instrument sein, um eine empirische Antikoagulationstherapie zu leiten, wenn eine diagnostische Bildgebung nicht möglich oder nicht verfügbar ist.14 Durch diese Massnahmen konnte die Inzidenz von VTE sowohl auf der Normalstation wie auch bei Intensivpatienten mit Covid-19 deutlich gesenkt werden.14,15 Eine aktuelle Übersicht über Leitlinienempfehlungen zur Thromboprophylaxe und Therapie der etablierten VTE bei Covid-19-Patienten wurde von Kaptein et al. zusammengestellt.27

Behandlung der VITT

Die Vakzin-induzierte immunthrombotische Thrombozytopenie (VITT) ist ein schweres prothrombotisches Syndrom, das bei 1:100000 Personen auftritt, die mit ChAdOx1 CoV-19 oder Ad26.COV2.S geimpft wurden. In beiden Fällen handelt es sich um Vakzine, die auf adenoviralen Vektoren basieren. VITT muss bei einer Thrombozytopenie und/oder erhöhten D-Dimeren und/oder Thrombose (cave atypische Lokalisationen: Milz, Sinusvene) vermutet werden. Sie tritt typischerweise 4–28 Tage nach einer Impfung mit den angeführten Impfstoffen auf.

Die Diagnose erfolgt anamnestisch-klinisch und aufgrund der Laborbefunde sowie einer angepassten Bildgebung. Die Behandlung erfolgt mit intrevenösem Immunglobulin (IVIG) 1g/kg an den Tagen 1 und 2 sowie mit Dexamethason 40mg/Tag für vier Tage. Weitere Aspekte werden in einer Übersicht beschrieben.28

Dünne Studienlage bei älteren Krebspatienten

Prof. Dr. med. Esther Bastiaannet, Universität Zürich, wies in ihrem Vortrag «Krebs – die versteckte Pandemie, der ältere Patient» auf die Zunahme von älteren Patienten mit Krebs hin, die auch mit einer höheren Mortalität im hohen Alter verbunden ist. Dies hängt mit einer höheren Rate an Fernmetastasen zusammen.29

Leider gibt es laut Bastiaannet keine Evidenz zur Therapie in diesen Altersgruppen, und zwar aufgrund des Fehlens randomisierter klinischer Studien, beispielsweise für Brust- oder für Dickdarmkrebs. Damit repräsentieren die wenigen älteren Patientinnen in diesen Studien auch nicht ihre Altersgruppen, was die externe Validierung der Studien behindert. Dies macht eine ausgewogene Behandlung des Krebsleidens sowie der Nebenwirkungen schwieriger.

Darum sollten die Studiendesigns geändert werden. So sollte die Lebensqualität stärker im Vordergrund stehen und das Alter, mit dem ein Eintritt in eine Studie möglich ist, erhöht werden. Die Studien- und Behandlungsdesigns sollen speziell auf alte Patienten zugeschnitten werden. Hierzu gehören auch Prähabilitationsprogramme, damit Patienten besser für eine Krebstherapie gerüstet sind.

SAKK-Studie zur Covid-19-Mortalität

Laut Prof. Dr. med. Markus Jörger, Kantonsspital St. Gallen, gibt es kontroverse Beobachtungen in Bezug auf den Ausgang von Covid-19 bei Krebspatienten. So sind schlechtere Verläufe geschildert worden.1,2,30 Als negative Konsequenzen der Pandemie wurden weniger Krebs-Screenings sowie weniger diagnostische Prozesse und Behandlungen beschrieben. Die Schätzungen zur Covid-19-Mortalität bei Krebspatienten wurden bereits oben beschrieben.4

Die SAKK-CaSA-Studie («Outcome and prognostic factors of Covid-19 infection in cancer patients») hat den Ausgang (primärer Endpunkt) sowie die prognostischen Faktoren (sekundärer Endpunkt) von Krebspatienten mit Covid-19 zwischen März 2020 und März 2021 an 23 Behandlungsorten in der Schweiz untersucht.31 Es wurden 455 Patienten mit soliden und hämatologischen Tumoren eingeschlossen.

Knapp zwei Drittel der Patienten wurden hospitalisiert und knapp weniger als die Hälfte aller Patienten benötigten Sauerstoff. Intensivmedizinisch mussten 62 (13,6%) Patienten behandelt werden. Die Mortalität lag über alle Patienten gerechnet bei 21,5% (Hospitalisierte 31,9%, Sauerstoffbehandelte 41,3% und Intensivbehandelte 56,5%, Allgemeinbevölkerung 5%).

Eine signifikant schlechtere Prognose hatten Patienten mit Sauerstoffbedarf, Intensivbehandlung, Alter über 65 sowie Patienten in einem nicht kurativen Zustand. Kardiovaskuläre Erkrankungen erwiesen sich ebenfalls als prognostisch ungünstig. Eine laufende oder kürzlich durchgeführte Chemo- oder Immuntherapie wirkte sich nicht nachteilig auf den Covid-19-Verlauf aus.

Swiss Oncology & Hematology Congress (SOHC), 18.–20. November 2021, Zürich

1 Liang W et al.: Lancet Oncol 2020; 21(3): 335-7 2 Zhang L et al.: Ann Oncol 2020; 31(7): 894-901 3 Yu J et al.: JAMA Oncol 2020; 6(7): 1108-10 4 Garassino MC et al.: Lancet Oncol 2020; 21(7): 914-22 5. Kuderer NM et al.: Lancet 2020; 395: 1907-18 6 Giannakoulis VG: Glob Oncol 2020; 6: 799-808 7 Lee L et al.: ESMO 2021; Abstr. #1558O 9 Addeo A et al.: Cancer Cell 2021 ;39(8): 1091-98 10 Oosting S et al.: Ann Oncol 2021; 32(5_suppl): S1283-346 11 Shepherd S et al.: Ann of Oncol 2021; 32(5_suppl): S1129-63 12 Shroff RT et al.: Nat Med 2021; 27: 2002-11 13 Zhou F et al.: Lancet 2020; 395: 1054-62 14 Kampouri E et al.: Biomed Res Int 2020; 9126148 15 Zermatten MG et al.: Thromb Res 2020; 196: 222-6 16 Nopp S et al.: Res Pract Thromb Haemost 2020; 4(7): 1178-91 17 Ali MAM, Spinler SA: Trends cardiovasc Med 2021; 31: 143-60 18 de Boer JD et al.: Blood 2012; 119: 3236-44 19 Acanfora D: Viruses 2021; 13(10): 1904ff 20 Thachil J, Srivastava A: Semin Thromb Hemost 2020; 46(07): 777-80 21 Thachil J: EJHaem 2021; https://doi.org/10.1002/jha2.228 22 Ackermann M et al.: N Engl J Med 2020; 383: 120-8 23 Engelmann B, Massberg S: Nat Rev Immunol 2013; 13(1): 34-45 24 Merad M, Martin JC: Nat Rev Immunol 2020; 20: 355-62 25 Wichmann D et al.: Ann Intern Med 2020; 173(4): 268-77 26 Siddiqi HK et al.: J Heart Lung Transplant 2020; 39(5): 405-7 27 Kaptein FHJ et al.: Postgrad Med 2021; 133 (1_suppl): 27 28 Rizk JG et al.: JAMA Cardiol 2021; https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2783051 29 The Oncologist 2013; 18: 8-13 30 Mehta V et al.: Cancer Discovery 2020; 10(7): 935-41 31 Joerger M et al.: Ann Oncol 2020; 31(4_suppl): S1142-215

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