Chirurgie nach neoadjuvanter Therapie – minimal oder extensiv?

<p class="article-intro">Seit Einführung der neoadjuvanten Therapie beim Mammakarzinom hat sich die Anzahl präoperativ therapierter Patientinnen verdoppelt. Die chirurgischen Vorteile einer erhöhten Brusterhaltungsrate, einer reduzierten axillären Dissektionsrate und einer reduzierten Reoperationsrate wegen positiver Schnittränder konnten bewiesen werden. Trotzdem gibt es weitere chirurgische Herausforderungen und Fragen, die zu klären sind: Ist es wirklich sicher, in neuen Grenzen zu operieren? Welche Definition des negativen Schnittrandes soll angewandt werden? Wann und wie soll die Wächterlymphknotenentnahme stattfinden?</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Einleitung</h2> <p>Die Zahl der neoadjuvanten Therapien stieg in den letzten Jahren von 10 % auf 30 % aller operierten Mammakarzinome.¹ Seit der NSABP-B18 ist bekannt, dass die Raten an Mastektomien,² axill&auml;ren Dissektionen³ und Reoperationen wegen positiver Schnittr&auml;nder⁴ durch die pr&auml;operative Chemotherapie gesenkt werden konnten. Es stellt sich nun die Frage, ob dieses Vorgehen auch durch Daten onkologisch vertretbar ist.</p> <h2>Erh&ouml;hung der Brusterhaltungsrate durch Resektion in neuen Grenzen</h2> <p>Prospektive Studien verglichen die Lokalrezidivrate nach brusterhaltender Therapie (BET) mit oder ohne neoadjuvante Chemotherapie (NACT). Eine Metaanalyse dieser Studien konnte zeigen, dass die BET nach NACT das Lokalrezidivrisiko nicht erh&ouml;ht.⁵ Weiters konnten retrospektive Studien zeigen, dass es keinen signifikanten Unterschied im Lokalrezidiv-freien &Uuml;berleben nach NACT zwischen mastektomierten Frauen und Frauen nach BET gab.⁶ Eine Analyse des MD Anderson Cancer Center von 403 Frauen nach NACT zeigte, dass es auch nicht ausschlaggebend war, wie gro&szlig; der Tumor vor der NACT war.⁷ Eine Multifokalit&auml;t vor NACT hatte ebenfalls keinen Einfluss auf das Lokalrezidiv-freie &Uuml;berleben.⁸ Kommt es aber zu mehreren multifokalen L&auml;sionen nach NACT, ist das Lokalrezidiv-freie &Uuml;berleben schlechter.⁷ Hierbei kommt der Diagnostik eine besondere Bedeutung zu, wobei wir durch das MRI bei aggressiven Karzinomen (tripelnegativ und HER2-positiv) sehr gut sind, bei hormonrezeptorpositiven eher nicht.⁹ &Auml;hnlich schlecht sind wir in der Beurteilung des Ansprechens auf die NACT bei Mikrokalk in der Brust. Trotz Mammografie und MRI ist die Trefferquote &auml;hnlich einem M&uuml;nzwurf.¹⁰ Damit muss bei Restverkalkung nach NACT diese zur G&auml;nze entfernt werden. Bei multizentrischem Mikrokalk ist eine NACT daher f&uuml;r die BET nicht zielf&uuml;hrend. Bei der St.-Gallen-Konsensuskonferenz stimmten 82 % des Panels daf&uuml;r, nach einer NACT in neuen Tumorgrenzen operieren zu k&ouml;nnen.</p> <p>Bez&uuml;glich einer Angabe des optimalen Resektionsrandes gibt es Studien, die zeigen konnten, dass ein positiver Resektionsrand ohne weitere Definition oder mm-Angabe ein 2&ndash;4-fach erh&ouml;htes Lokalrezidiv nach sich zieht.¹¹ Genauere Analysen gibt es derzeit nicht, damit hat das St.-Gallen-Panel zu 95 % daf&uuml;r gestimmt, die Definition &bdquo;tumor not on ink&ldquo; als R0-Resektionsdefinition auch f&uuml;r die Patientinnen nach NACT zu &uuml;bernehmen.</p> <h2>Operation oder Biopsie bei komplettem Ansprechen?</h2> <p>Durch moderne Therapien kommt es immer h&auml;ufiger zu kompletten Remissionen.^{12, 1} Derzeit zeigen die Daten, dass eine unzureichende Lokaltherapie nach NACT das Lokalrezidivrisiko erh&ouml;ht.⁵ Sollte es die M&ouml;glichkeit geben, ein komplettes Ansprechen auf eine NACT sicher vorhersagen zu k&ouml;nnen, w&auml;re es denkbar, diesen Patientinnen eine Operation zu ersparen. Radiologische Untersuchungen sind hier zu ungenau,⁹ eine Biopsie des Tumorbettes nach NACT w&auml;re eine weitere Alternative. Hier haben erste prospektive Pilotstudien zeigen k&ouml;nnen, dass diese Methode eine Falsch-negativ-Rate von nur 4,8 % erzielt.¹³ Diese explorative Analyse ist die Grundlage f&uuml;r weitere prospektive Studien.</p> <h2>Weniger axill&auml;re Dissektionen &ndash; Sicherheit von Sentinel nach NACT</h2> <p>Durch eine NACT kann es in 40&ndash;60 % der F&auml;lle zu einer kompletten Remission im Lymphknoten kommen.³ Das bedeutet, dass zuvor positive Lymphknoten dann negativ sind und man sich eine axill&auml;re Dissektion erspart. Dies passiert aber auch in Abh&auml;ngigkeit von den biologischen Tumorsubtypen. Unklar ist aber der richtige Zeitpunkt der W&auml;chterlymphknotenbiopsie und ob diese auch sicher ist, wenn der Lymphknoten zuvor positiv war.</p> <p>Bei Frauen, die einen klinisch negativen Lymphknotenstatus vor und nach der NACT haben (cN0/cN0), sind die Identifikationsrate, die Falsch-negativ-Rate und das onkologische Ergebnis bei Sentinel nach NACT gleich wie bei Patientinnen ohne NACT und damit sicher.^{14, 15} Dies sahen auch 95 % des St.-Gallen-Panels so. Bei Frauen, die klinisch vor der NACT einen positiven Lymphknoten hatten und nachher nicht mehr (cN1/cN0), sind die Identifikationsrate und die Falsch-negativ-Rate nur in dem Fall als gleichwertig anzusehen, in dem zwei Detektionsmethoden (Blau und Nuklearmedizin) verwendet oder mehr als zwei Sentinellymphknoten entdeckt wurden.^{16, 17} Hier war sich das St.-Gallen-Panel nicht ganz einig und nur 50 % stimmten f&uuml;r eine m&ouml;gliche W&auml;chterlymphknotenbiopsie nach NACT bei Frauen mit cN1/cN0.</p> <p>Sollte ein Lymphknoten nach NACT in irgendeiner Weise befallen sein, gilt es als notwendig, dass eine axill&auml;re Dissektion durchgef&uuml;hrt wird, da es keine gegenteiligen Daten gibt. Das Panel stimmte bei Makrometastasen zu 80 % f&uuml;r eine axill&auml;re Dissektion, bei Mikrometastasen war das Panel geteilter Meinung (50 % f&uuml;r axill&auml;re Dissektion).</p> <p>Eine W&auml;chterlymphknotenbiopsie vor NACT w&auml;re ebenfalls denkbar und h&auml;tte den Vorteil, eine bessere Staging-Aussage f&uuml;r die Radioonkologie treffen zu k&ouml;nnen, da das rein klinische Staging nicht zu 100 % treffsicher ist (siehe n&auml;chster Absatz). 20 % der St.-Gallen-Panellists sprachen sich f&uuml;r dieses Vorgehen aus. Aufgrund der unklaren Daten sehe ich gerade das Thema axill&auml;res Staging im Fokus einer zuk&uuml;nftigen f&auml;cher&uuml;bergreifenden Diskussion, um eine gemeinsame Linie vorzugeben, zumindest auf Zentrumsebene.</p> <h2>Klinisch axill&auml;res Staging</h2> <p>Die klinische Einsch&auml;tzung der Axilla ist in jedem Fall von hoher Bedeutung f&uuml;r die weiteren Therapien. Problematisch dabei ist die Tatsache, dass die Gr&ouml;&szlig;e der axill&auml;ren Lymphknoten nicht mit der Wahrscheinlichkeit einer Metastase einhergeht. Ganz im Gegenteil, Metastasen finden sich vor allem in kleinen Lymphknoten. Die Sonografie mit Biopsiem&ouml;glichkeit zeigt hier die besten Detektionsraten und sollte als goldener Standard zur Beurteilung der axill&auml;ren Lymphknoten gelten.¹⁸</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Hennigs A et al: Changes in chemotherapy usage and outcome of early breast cancer patients in the last decade. Breast Cancer Res Treat 2016; 160(3): 491-9 <strong>2</strong> Golshan M et al: Impact of neoadjuvant therapy on eligibility for and frequency of breast conservation in stage II-III HER2-positive breast cancer: surgical results of CALGB 40601 (Alliance). Breast Cancer Res Treat 2016; 160(2): 297-304 <strong>3</strong> Alvarado R et al: The role for sentinel lymph node dissection after neoadjuvant chemotherapy in patients who present with node-positive breast cancer. Ann Surg Oncol 2012; 19(10): 3177-84 <strong>4</strong> Landercasper J et al: Fewer reoperations after lumpectomy for breast cancer with neoadjuvant rather than adjuvant chemotherapy: a report from the National Cancer Database. Ann Surg Oncol 2017; doi: 10.1245/s10434-016-5760 [Epub ahead of print] <strong>5</strong> Mieog JS et al: Neoadjuvant chemotherapy for operable breast cancer. Br J Surg 2007; 94(10): 1189-200 <strong>6</strong>&nbsp;Fitzal F et al: Oncologic safety of breast conserving surgery after tumour downsizing by neoadjuvant therapy: a retrospective single centre cohort study. Breast Cancer Res Treat 2011; 127(1): 121-8 <strong>7</strong> Chen AM et al: Breast conservation after neoadjuvant chemotherapy: the MD Anderson cancer center experience. J Clin Oncol 2004; 22(12): 2303-12 <strong>8</strong> Ataseven B et al: Impact of multifocal or multicentric disease on surgery and locoregional, distant and overall survival of 6,134 breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg Oncol 2015; 22(4): 1118-27 <strong>9</strong> Loo CE et al: Magnetic resonance imaging response monitoring of breast cancer during neoadjuvant chemotherapy: relevance of breast cancer subtype. J Clin Oncol 2011; 29(6): 660-6 <strong>10</strong> Feliciano Y et al: Do calcifications seen on mammography after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer always need to be excised? Ann Surg Oncol 2017; doi: 10.1245/s10434-016-5741-y [Epub ahead of print] <strong>11</strong> Mittendorf EA et al: Impact of chemotherapy sequencing on local-regional failure risk in breast cancer patients undergoing breast-conserving therapy. Ann Surg 2013; 257(2): 173-9 <strong>12</strong> Gianni L et al: Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13(1): 25-32 <strong>13</strong> Heil J et al: Can a pathological complete response of breast cancer after neoadjuvant chemotherapy be diagnosed by minimal invasive biopsy? Eur J Cancer 2016; 69: 142-50 <strong>14</strong> Xing Y et al: Meta-analysis of sentinel lymph node biopsy after preoperative chemotherapy in patients with breast cancer. Br J Surg 2006; 93(5): 539-46 <strong>15</strong> Hunt KK et al: Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy is accurate and reduces the need for axillary dissection in breast cancer patients. Ann Surg 2009; 250(4): 558-66 <strong>16</strong> Kuehn T et al: Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 2013; 14(7): 609-18 <strong>17</strong> Boughey JC et al: Factors affecting sentinel lymph node identification rate after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer patients enrolled in ACOSOG Z1071 (Alliance). Ann Surg 2015; 261(3): 547-52 <strong>18</strong>&nbsp;Houssami N et al: Preoperative ultrasound-guided needle biopsy of axillary nodes in invasive breast cancer: meta-analysis of its accuracy and utility in staging the axilla. Ann Surg 2011; 254(2): 243-51</p> </div> </p>