Chimärische Antigen-Rezeptor-T-Zellen: Neues vom ASH-Meeting 2020

Ganz ohne Jetlag oder Ablenkung durch Sonnenschein und Meer bot das Meetingder American Society of Hematology (ASH) 2020 ein reichhaltiges Angebot zu aktualisiertem Bekannten wie auch wahrhaftig Innovativem im Bereich der Immunzelltherapien. Während sich vor wenigen Jahren die Menschen noch in und vor überfüllten Räumen um Plätze drängten, so durfte dieses Jahr jeder zur gewünschten Zeit auf komfortablem Sitzplatz sämtliche Vorträge von Interesse hören, ohne hierbei beim Hin- und Hereilen zwischen den Gebäuden komplette Talks zu verpassen.

Es scheint, als sei die pure Begeisterung und das «Einläuten einer neuen Ära» der Anfangsjahre nun inhaltlich einem Aufarbeiten und Aktualisieren der grossen Zulassungsstudien, einem systematischen Abarbeiten möglicher Optimierungen, einer Ausweitung der Behandlungsdiagnosen sowie der Suche nach einem besseren Verständnis von Therapieversagen gewichen. Das ist gut so, und das ist wichtig.

Updates der Zulassungsstudien JULIET und ZUMA-1

Die JULIET Studie ist eine globale Phase-II-Studie zur Wirksamkeit von Tisagenlecleucel (Tisa-Cel) bei Erwachsenen mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), deren Resultate zur Zulassung von Tisa-Cel (Kymriah^©) u.a. in den USA, in der EU und 2018 auch in der Schweiz führte.

In Abstract 1194 von Ulrich Jäger et al. zeigt sich mit einem medianen Follow-up (FU) von nunmehr 40,3 Monaten (m) erfreulicherweise ein anhaltendes Plateau der Kurven für das Gesamtüberleben (OS) sowie für das progressionsfreie Überleben (PFS).¹ Während die Rate für das 24m OS bei 40,4% und für das 24m PFS bei 33% lag, zeigt sich nun nach 36m weiterhin eine OS-Rate von 36,2% und eine PFS-Rate von 31%. Die Subgruppe der «Responder» (n=61 von 115 der infundierten Patienten) zeigte eine Rezidivfreiheit von 60,4% zum Zeitpunkt 24m und 36m nach CAR-T-Infusion. Das mediane OS der Gesamtkohorte lag bei 11,1m, das derer, die eine komplette Remission (CR) erreichten ist derzeit noch nicht erreicht. Jäger et al. zeigten auch, dass Patienten, deren Tumorgewebe keine Myc-Expression aufzeigt, ein deutlich besseres Therapieansprechen hatten als Myc-positive (medianes PFS 6,2m bei Myc– vs. 2,5m bei Myc+; medianes OS 21m bei Myc– vs. 7,8m bei Myc+); ebenso war eine geringere Infiltration des Tumorgewebes durch T-Zellen prädiktiv für ungünstiges Therapieansprechen auf Tisa-Cel, inbesondere, wenn eben diese T-Zellen LAG3 (als Hinweis auf «exhaustion») exprimierten.

Die ZUMA-1 Studie ist die multizentrische Phase-I/II-Registrierungsstudie von Axicabtagen Ciloleucel (Axi-Cel) für Patienten mit r/r grosszelligem B-Zell-Lymphom (LBCL), die zur Zulassung von Axi-Cel (Yescarta®) u.a. in den USA, der EU und 2019 in der Schweiz führte. Auch zu dieser Studie wurde ein Update zum Langzeitüberleben präsentiert:²Bei einem zwischenzeitlich medianen FU von 51,1m lag das mediane OS für Patienten, die mit Axi-Cel infundiert wurden (n=101) bei 25,8m, die geschätzte 4-Jahres-OS-Rate lag bei 44%. Wie auch in der JULIET-Studie zeigte sich in dieser Kohorte, dass bei einem Grossteil der Patienten mit der Zeit eine polyklonale B-Zell-Rekonstitution einsetzt, teils mit zeitgleichem Nachweis von CAR-T-Zellen im Blut.

Neues zu Tisa-Cel, Axi-Cel und Liso-Cel in der Behandlung aggressiver Lymphome

Mit dem Ziel, die Effektivität der zugelassenen CAR-T-Produkte zu steigern, untersucht die multizentrische Phase-II-Studie ZUMA-12 den Einsatz von Axi-Cel im Rahmen der ersten Therapielinie bei Patienten mit Hochrisiko-LBCL mit positivem Interim-PET-CT nach 2 Zyklen einer Rituximab- und Anthrazyklin-haltigen Erstlinientherapie.³ Die Rationale dieses frühen Einsatzes von Axi-Cel ist

• die geringe Wahrscheinlichkeit dieser aggressiven Lymphom-Subgruppe, durch Chemotherapie alleine geheilt zu werden;

• die verbesserte Fitness der Lymphozyten als Ausgangsprodukt der CAR-T-Zellen;

• die geringere Selektion besonders resistenter Lymphomsubklone.

In der Tat zeigt sich in einer ersten Interim-Analyse der ZUMA-12-Studie eine 85%ige «overall response rate» (ORR) mit einer CR bei 74% der Patienten. Bei einem kurzen medianen FU von 9,5m sind diese Daten noch mit Zurückhaltung zu werten. Eine verhaltene Freude ist wohl dennoch gerechtfertigt, da die Studie zudem zeigt, dass Peak und AUC_0–28 der CAR-T-Zellexpansion und auch der Anteil naiver CCR7^–CD45RA⁺-T-Zellen bei früher Lymphozytenapherese signifikant höher sind als nach vielen Vortherapien in der ZUMA-1-Studie.

Die Frage der Steigerung der Effizienz von etablierten CAR-T-Zellprodukten wird nur dann gelingen, wenn die Pathophysiologie des Therapieversagens besser verstanden wird. Abstract 556 von Robbie G. Majzner et al. zeigt auf, dass CD58-Aberrationen in Tumorzellen, dargestellt mittels CAPP-Seq bzw. fehlende Expression mittels Immunhistochemie, mit einem signifikant kürzeren PFS assoziiert sind.⁴ CD2 ist der Ligand für CD58; gemeinsam fungieren sie als Kostimulatoren von T-Zellen. In einer Kohorte von 51 Patienten hatten 12 (24%) nachweislich eine CD58-Aberration. Bei diesen Patienten lag das mediane PFS bei 3m, wohingegen das mediane PFS bei Patienten mit Wildtyp-^CD58 noch nicht erreicht war (p<0,0001). In der Tat erreichte nur 1/12 Patienten mit mutiertem CD58ein dauerhaftes komplettes Ansprechen, wohingegen die übrigen 11 Patienten eine Krankheitsprogression aufwiesen. Diese Beobachtungen wurden im Tiermodell mittels Knock-out von CD58 für Axi-Cel und Tisa-Cel bestätigt. Im Tiermodell wurden dann auch Zweit- und Drittgenerations-CAR-T-Zellen mit integrierter CD2-kostimulatorischer Domäne generiert, welche dann unabhängig von der CD2-CD58-Interaktion zur T-Zell-Aktivierung führten.

Eine weitere wichtige Frage, die aktuell noch nicht beantwortet werden kann, jedoch häufig diskutiert wird, ist folgende: Werden die CAR-T-Zellen in der «realen Welt» die Studiendaten reproduzieren können, und kristallisiert sich heraus, ob ein Produkt besser ist als die anderen? Maloney et al. präsentierten eine sogenannte «matching-adjusted indirect comparison» (MAIC) von Tisa-Cel, Axi-Cel und Lisocabtagene Maraleucel (Liso-Cel) anhand der in die JULIET- (n=111), ZUMA-1- (n=101) und TRANSCEND-NHL-001-Studie (n=256) eingeschlossenen Patienten.⁵ Bei dieser Form der Analyse werden Parameter, die nicht den Einschlusskriterien der Vergleichsgruppe entsprechen, entfernt. Hierbei zeigte sich nun, dass OS, PFS und ORR zwischen der TRANSCEND- und ZUMA-1-Studie vergleichbar waren, wohingegen Toxizitäten («cytokine release syndrome» [CRS], Neurotoxizität und Infektionen) für Liso-Cel niedriger zu liegen scheinen. Im Vergleich von Tisa-Cel und Liso-Cel zeigte sich ein besseres Ansprechen auf Liso-Cel, das Nebenwirkungsprofil für beide war hierbei ähnlich. Solche Studien sind interessant, jedoch nicht unumstritten in der Methode (aufgrund verschiedener Studienbedingungen) und somit mit Vorsicht zu interpretieren.

CAR-T Zellen für indolente Lymphome

Die ELARA Studie ist eine Phase-II-Studie, in der Effektivität und Sicherheit von Tisa-Cel in der Behandlung von Patienten mit rezidivierten, refraktären follikulären Lymphomen (FL) untersucht werden.⁶ Aktuell wurden die Resultate von 97 mit Tisa-Cel infundierten Patienten nach einem medianen FU von 6,5m präsentiert, von denen 52 evaluierbar waren bezüglich Effektivität der Therapie (medianes FU 9,9m). Die ORR der infundierten Patienten lag bei 84,8% mit einer CR-Rate von 71,1%. Die mediane Dauer des Therapieansprechens, PFS und OS sowie Zeit bis zur nächsten Therapie waren noch nicht erreicht. Diese präliminären Daten zeigen, dass Tisa-Cel eine effektive Behandlungsstrategie in stark vorbehandelten FL-Patienten sein kann.

Ebenfalls als wirksam in der Behandlung indolenter Lymphome erweist sich Axi-Cel.⁷ Erste Resultate der multizentrischen Phase-II-Studie ZUMA-5 zum Einsatz von Axi-Cel bei r/r FL und Marginalzonen-Lymphomen (MZL) zeigten eine mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen von 1m; rund die Hälfte derer, die zunächst eine partielle Remission hatten, konvertierten nachfolgend nach im Median 2,2m in eine CR. Bei einem medianen FU von 17,5m waren medianes PFS und OS noch nicht erreicht. Die ORR lag bei 92% mit 76% CR. Die 1-Jahres-PFS-Rate lag bei 73,7%, die OS-Rate bei 93%.

Für r/r Mantelzelllymphome (MCL) ist in den USA seit einigen Monaten KTE-X19 zugelassen, welches einen im Vergleich zu Axi-Cel modifizierten Herstellungsprozess aufweist. Die Zulassungsstudie für dieses Produkt ist die ZUMA-2-Studie, deren aktualisierte Resultate präsentiert wurden.Die ersten 60 evaluierbaren Patienten hatten mit einem medianen FU von 12,3m eine ORR von 93% (67% CR-Rate) gezeigt.⁸ Die aktualisierten Daten mit einem medianen FU von 17,5m zeigten, dass 29 von 60 evaluierbaren Patienten (48%) in anhaltender Remission bleiben. Insbesondere blieben 28/40 Patienten, die eine CR erreicht hatten, in Remission.⁹ Innerhalb der zwischenzeitlich 74 rekrutierten Patienten lag die ORR bei 84%, die CR-Rate bei 59%.

Ebenfalls wirksam bei Patienten mit r/r MCL ist Liso-Cel, wie hier die Subgruppenanalyse der in die TRANSCEND-NHL-001-Studie eingeschlossenen MCL-Patienten zeigt.¹⁰ Von 32 MCL-Patienten zeigten 27 ein Ansprechen (ORR, 84%) und 19 (59%) erreichten eine CR. Es fand sich eine niedrige Inzidenz von Nebenwirkungen, und eine Langzeitpersistenz der CAR-T-Zellen >1 Jahr war bei 2/6 der evaluierbaren Patienten nachweisbar.

CAR-T-Zellen für Plasmazellmyelome

Auch in diesem Bereich gab es zunächst ein Update zur Phase-I-Dosiseskalations- und Expansionsstudie CRB-401, welche Idecabtagene Vicleucel (Ide-Cel, bb2121), ein gegen BCMA-gerichtetes CAR-T-Zellprodukt, bei Patienten mit r/r Plasmazellmyelom untersucht.¹¹ Im vergangenen Jahr waren bereits die Daten der ersten 33 Patienten publiziert worden, die ein medianes PFS von 11,8m, eine ORR von 85% sowie eine CR-Rate von 45% gezeigt hatten.¹² Nun wurden die Daten von 62 Patienten, von denen >90% Daratumumab-exponiert und 77% Daratumumab-refraktär waren, vorgestellt. Die in der Dosisfindung ermittelte Zelldosis von 150–450x106 CAR-T-Zellen war insbesondere mit Zytopenien (92% Neutropenien, 76% Anämie, 74% Thrombozytopenie) und einem CRS in 76% assoziiert. Der CRS-Grad lag jedoch grösstenteils bei ≤2, CRS Grad 3 war bei 7% zu verzeichnen; höhergradiges CRS wurde nicht beobachtet. Neurotoxizität war bei 44% zu beobachten, grösstenteils ebenfalls nur Grad 1/2. Mit einem medianen FU von 14,7m lag das mediane PFS bei 8,8m und das mediane OS bei 34,2m. Das Ansprechen war dosisabhängig, die ermittelte Zieldosis liegt bei >150x10⁶ CAR-T-Zellen.

Ebenso wurde ein Update der Phase-I-CRB-402 Studie präsentiert, in welcher die Anti-BCMA-CAR-T-Zellen bb21217 bei Patienten mit r/r Myelomen angewendet werden.¹³ Im Unterschied zu bb2121 wird für bb21217 der PI3K-Inhibitor bb007 während des Herstellungsprozesses in vitro zugefügt, was den Anteil der Memory-T-Zellen erhöht und den der alternden T-Zellen senkt. Den Memory-Zellen wird eine längere Persistenz und Funktionstüchtigkeit – auch in vivo – zugesprochen, was sich mutmasslich auch in einer längeren Ansprechensdauer niederschlagen sollte. Beim ASH-Meeting wurden die aktualisierten Daten für 69 Patienten gezeigt. Bb21217 hatte eine gute Verträglichkeit mit Auftreten von CRS bei 70% der Patienten, hiervon 65% Grad 1/2 und Neurotoxizität in 16%. Die ORR lag bei 84% (32% sCR/CR, 21% VGPR, 32% PR). Ebenso bestätigt sich in diesen präliminären Studiendaten, dass es durch den modifizierten Herstellungsprozess zu einer Anreicherung der Memory-T-Zellen im Produkt kommt, was sich in vivo in einer robusten CAR-T-Zellexpansion und verbesserter Krankheitskontrolle niederschlug. Insgesamt ist dies eine sehr positive Weiterentwicklung für BCMA-CAR-T-Zellen zur Behandlung von Myelompatienten.

Spannende klinische Studienresultate zu BCMA-CAR-T-Zellen wurden auch von Mailankody et al. präsentiert:¹⁴ ALLO-715 ist ein allogenes («off the shelf») CAR-T-Zell-Produkt, in welchem die Gene für TCR-alpha und CD52 mittels Talen-Technologie ausgeschaltet werden. Hierdurch wird einerseits die endogene Aktivität des T-Zellrezeptors unterbunden, um so eine Graft-versus-Host-Reaktion zu verhindern; andererseits wird CD52 in den CAR-T-Zellen entfernt, da zeitgleich ein monoklonaler Antikörper gegen CD52 (ALLO-647) zur Lymphodepletion im Rezipienten verwendet wird. Dies ist erforderlich, um die sofortige Abstossung des fremden, nicht HLA-identen Zellproduktes durch den Empfänger zu verhindern. Allogene CAR-T-Zellen «off the shelf» würden die zeitnahe Behandlung innert weniger Tage ermöglichen, würden Produktionsprozesse und Produkteigenschaften besser standardisieren und hierdurch kostengünstiger werden, da die Herstellung nicht personalisiert und individualisiert erfolgen müsste. Die hier präsentierten ersten Resultate von 15 behandelten Patienten zeigten, dass die Behandlung sicher und gut tolerabel war. Insbesondere wurden bislang keine Graft-versus-Host-Erkrankung und keine Neurotoxizität beobachtet. Eine Zellexpansion war schon früh nach Infusion zu beobachten, ebenso wie eine Persistenz über mehrere Monate. Das Ansprechen war Zelldosis-abhängig.

Zusammenfassend haben die Präsentationen beim ASH-Meeting 2020 mehrere Richtungen aufgezeigt:

1. Die zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte bewegen sich in frühere Therapielinien und finden neu Anwendung in anderen B-Zell-Neoplasien, insbesondere bei indolenten Lymphomen.

2. Neue CAR-T-Zell-Produkte stehen kurz vor der Zulassung in Europa und der Schweiz (KTE-X19, Liso-Cel, Ide-Cel), hierunter insbesondere auch die heiss erwarteten BCMA-CAR-T-Zellen für Patienten mit Plasmazellmyelomen.

3. Spannende innovative CAR-T-Zell-Produkte aus aller Welt, aber insbesondere auch aus China, liefern erste Patientendaten. Von besonderem Interesse sind hierbei insbesondere die allogenen CAR-T-Zellen.

4. Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie des Therapieversagens und der Resistenz ist äusserst wichtig, um die klinischen Resultate in der realen Welt zu verbessern. Zu dieser Thematik wurden spannende Arbeiten präsentiert, die mögliche Ansätze für Modifikationen der CAR-T-Zell-Therapie in vitro und in vivo liefern können.

Weniger Aufmerksamkeit erhielten in diesem Jahr Nebenwirkungen und Toxizitäten, was möglicherweise so zu interpretieren ist, dass mithilfe der Anfang 2020 publizierten Leitlinien zum Risikomanagement die Nebenwirkungen klinisch gut kontrolliert werden können und Behandlungsteams den Umgang hiermit erlernt haben.

Literatur: