Checkpoint-Blockade beim metastasierten Urothelkarzinom

Jatros

Autor:

OÄ Dr. Sonia Vallet

Abteilung für Innere Medizin II Universitätsklinikum Krems Karl Landsteiner Privatuniversität für Gesundheitswissenschaften Krems an der Donau E-Mail: sonia.vallet@krems.lknoe.at

01.03.2018

Das Harnblasenkarzinom zählt weltweit zu den zehn am häufigsten diagnostizierten Karzinomen, wobei Urothelkarzinome den Großteil der Tumoren der Harnblase beziehungsweise des gesamten urogenitalen Traktes (u.a. Harnröhre, Harnleiter und Nierenbecken) ausmachen. Ein Drittel der Fälle ist bei Erstdiagnose bereits metastasiert und damit mit einer schlechten Prognose verbunden. Für diese Patienten stellt die Immuntherapie eine vielversprechende Therapieoption dar. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>In der Erstlinie bleibt ein Cisplatin- hältiges Regime bei &bdquo;fitten“ Patienten Therapie der Wahl.</li> <li>Bei Platin-&bdquo;unfitten“ Patienten gelten Checkpoint-Inhibitoren in der Erstlinie als neuer Standard.</li> <li>Bei vorbehandelten, metastasierten Urothelkarzinompatienten weisen Checkpoint-Inhibitoren hohe Ansprechraten bei günstigem Toxizitätsprofil auf.</li> <li>Prädiktive Biomarker sind dringend nötig, um jene Patienten zu selektionieren, die von Checkpoint-Inhibitoren profitieren.</li> </ul> </div> In den letzten Monaten wurde die systemische Therapie bei metastasierten Urothelkarzinomen durch die Einführung von Checkpoint-Inhibitoren revolutioniert. Wie bereits vor 40 Jahren durch den erfolgreichen Einsatz des abgeschwächten Tuberkulose-Erregers Bacillus Calmette- Guérin (BCG) in der Behandlung des nicht muskelinvasiven Blasenkarzinoms bewiesen wurde, ist das Harnblasenkarzinom ein immunkompetenter Tumor.1, 2 Die biologische Grundlage der Effektivität von Immuntherapien beim Urothelkarzinom basiert auf der sehr hohen Prävalenz von somatischen Mutationen3 und der hohen Anzahl an Tumor-infiltrierenden Immunzellen (z.B. Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen).4 &bdquo;Programmed cell death 1“ (PD-1) und dessen Ligand &bdquo;programmed cell deathligand 1“ (PD-L1) vermitteln die Unterdrückung des Immunsystems (Immunsuppression); deren Blockade führt zur Steigerung der T-Zell-Aktivierung, die vor allem gegen Tumorzellen gerichtet ist (Abb. 1). Unterschiede dieser beiden Therapiestrategien betreffen das Toxizitätsprofil, jedoch nach heutigem Wissen nicht die Anti-Tumor-Effektivität; so treten Pneumonien häufiger unter PD-1- als unter PD-L1-Blockade auf.6 Seit Sommer 2017 wurden drei Checkpoint-Inhibitoren für die Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms (unabhängig von der Lokalisation) von der European Medical Association (EMA) zugelassen: zwei PD-1- Inhibitoren (Nivolumab und Pembrolizumab) und ein PD-L1-Inhibitor (Atezolizumab). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1801_Weblinks_s67_abb1.jpg" alt="" width="1457" height="922" /> <h2>Erstlinientherapie beim metastasierten Urothelkarzinom</h2> Die Kombination von Cisplatin und Gemcitabin stellt bei fitten Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom nach wie vor die Erstlinientherapie der Wahl dar, mit einem Gesamtüberleben von etwa 14 Monaten. 7 Bemerkenswert ist, dass diese Kombinationstherapie bei bis zu 20 % der (insbesondere lymphatisch metastasierten) Patienten dauerhafte Remissionen erzielt. Das Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR <60ml/min), eines schlechten Performance Status (ECOG ≥2) oder einer relevanten Herzinsuffizienz verbietet jedoch die Anwendung einer Cisplatin-hältigen Chemotherapie. Für solche Cisplatin-&bdquo;unfitte“ Patienten kamen bisher nur Carboplatin-hältige Therapien oder Monotherapien (z.B. mit Gemcitabin) infrage. Mit einer Carboplatin-basierten Therapie beschränkt sich das durchschnittliche Gesamtüberleben auf etwa 9 Monate. Prognostisch relevant sind in diesem Setting eine Organmetastasierung und ein ECOG Performance Status ≥1, entsprechend den Bajorin-Kriterien.8 Bei Vorliegen von zwei Risikofaktoren liegt das Gesamtüberleben bei Cisplatin- &bdquo;unfitten“ Patienten unter fünf Monaten.9 Basierend auf zwei Phase-II-Studien, wurden im September 2017 die Checkpoint- Inhibitoren Atezolizumab und Pembrolizumab für Platin-&bdquo;unfitte“ Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom von der EMA zugelassen. Atezolizumab In der Kohorte 1 der Phase-II-Studie IMvigor210 wurde die Effektivität des PD-L1-Antikörpers Atezolizumab (1200mg alle drei Wochen) bei 119 Cisplatin- &bdquo;unfitten“ Patienten überprüft.10 70 % der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz (GFR <60ml/min) auf, bei etwa 15 % der Patienten lagen zwei Bajorin-Risikofaktoren vor. Nach einem medianen Follow-up von 17,9 Monaten betrug die objektive Ansprechrate 23 % und das Gesamtüberleben 16 Monate, unabhängig von der PD-L1-Expression. Das bereits aus Phase- I-Studien bekannte Sicherheitsprofil wurde hier bestätigt. Relevante, meist immunassoziierte Toxizitäten (Grad ≥3) traten bei 16 % der Patienten auf.10 Pembrolizumab In der Phase-II-Studie KEYNOTE-052 wurden 370 Cisplatin-&bdquo;unfitte“ Patienten mit dem PD-1-Antikörper Pembrolizumab (200mg alle drei Wochen, für zwei Jahre) behandelt.11 50 % der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz (GFR <60ml/min) auf, bei 28 % lagen zwei Bajorin-Risikofaktoren vor. Die Ansprechrate betrug 24 % in der Gesamtkohorte und bis zu 39 % in der PD-L1-exprimierenden Subgruppe (≥10 % PD-L1-Expression in Tumorzellen und Tumor-infiltrierenden Immunzellen). Wegen des kurzen Follow-ups von nur 5 Monaten liegen keine Überlebensdaten vor. Das bekannte Toxizitätsprofil wurde auch hier bestätigt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Einsatz von Atezolizumab und Pembrolizumab als neuer Therapiestandard für Cisplatin &bdquo;unfitte“, therapienaive Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom angesehen werden kann. <h2>Zweitlinientherapie beim metastasierten Urothelkarzinom</h2> Für die längste Zeit gab es für Patienten mit vorbehandeltem, metastasiertem Urothelkarzinom wenige Therapieoptionen. Taxan oder Vinflunin galten bisher als Standardtherapien in der Zweitlinie. Mit diesen Substanzen sah man jedoch nur niedrige und kurz anhaltende Ansprechraten mit einem durchschnittlichen Gesamtüberleben von 7 Monaten.12 Prognostisch relevant in diesem Setting sind eine Anämie (Hb <10g/dl), ein reduzierter Performance Status (ECOG ≥1) und eine Lebermetastasierung entsprechend den Bellmunt- Kriterien.13 Bei Vorliegen von drei Risikofaktoren liegt das Gesamtüberleben bei vorbehandelten Patienten mit Urothelkarzinom unter zwei Monaten. Durch die Einführung von drei neuen Checkpoint-Inhibitoren in Europa (Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) und fünf in den USA (zusätzlich Avelumab und Durvalumab) hat sich das Behandlungs- Armamentarium für diese Patientengruppe entscheidend erweitert (Tab. 1). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1801_Weblinks_s67_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="1306" /> Pembrolizumab Pembrolizumab wurde in der international randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE- 045 hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit bei insgesamt 542 Platinvorbehandelten Patienten mit rezidiviertem Urothelkarzinom evaluiert.14 Patienten wurden entweder mit Pembrolizumab (n=270) oder Prüfer-gewählter Standardchemotherapie (n=272, Vinflunin, Paclitaxel oder Docetaxel) bis zum Krankheitsprogress oder inakzeptabler Toxizität behandelt. Das mediane Gesamtüberleben betrug 10 Monate im Pembrolizumab-Arm versus 7,4 Monate im Standardchemotherapiearm. Die Ansprechrate betrug unter Pembrolizumab 21 % im Vergleich zu 11 % unter Standardchemotherapie. Damit zeigte Pembrolizumab gegenüber dem Kontrollarm einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben und in der Ansprechrate. Darüber hinaus zeigte Pembrolizumab ein günstigeres Toxizitätsprofil im Vergleich zur Chemotherapie (Nebenwirkungen vom Grad 3–4 bei 15 % der Patienten unter Pembrolizumab versus 49 % unter Chemotherapie). Atezolizumab Basierend auf Ergebnissen der Phase-IIStudie IMvigor210 Kohorte 2 und der randomisierten Phase-III-Studie IMvigor211, wurde kurz darauf auch Atezolizumab beim fortgeschrittenen, vorbehandelten Urothelkarzinom zugelassen.15, 16 Die Phase- III-Studie hatte zwar ihren primären Endpunkt eines verbesserten Gesamtüberlebens mit Atezolizumab versus Chemotherapie in der Gruppe mit hoher PD-L1- Expression nicht erreicht, bestätigte aber die Daten der Phase- II-Studie. Diese hatte ein Gesamtüberleben in beiden Armen von 11 Monaten gezeigt. Die Ansprechrate betrug 13 % in der gesamten Kohorte und bemerkenswerterweise 26 % in der PD-L1-exprimierenden Patientengruppe. Nivolumab Eine dritte Option für vorbehandelte Patienten mit Urothelkarzinom ist seit Juni 2017 der PD-1-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab (3mg/kg KG alle zwei Wochen). In der Phase-II-Studie CheckMate 275 zeigten fast 20 % der Patienten ein Ansprechen, das mediane Gesamtüberleben betrug 9 Monate.17 Aufgrund der unterschiedlichen Cut-offs für Positivität und heterogenen Definitionen der PD-L1-Expression (Tumorzellen, Tumor-infiltrierende Immunzellen oder beides) ist es schwierig, die Rolle von PD-L1 als prädiktivem Marker zwischen Studien zu vergleichen. Avelumab und Durvalumab Zwei weitere PD-L1-Inhibitoren wurden vor Kurzem, basierend auf der Phase-Ib-Studie JAVELIN Solid Tumor (Avelumab) und der Phase-I/II-Studie MEDI4376 (Durvalumab), in den USA zugelassen. Die Ansprechrate für beide Substanzen betrug rund 20 % , das Gesamtüberleben rund 12 Monate. Bei den Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumoren zeigten 54 % ein Ansprechen unter Avelumab und 28 % unter Durvalumab. Das Gesamtüberleben wurde unter Avelumab nach einem Follow-up von 16,5 Monaten noch nicht erreicht; unter Durvalumab betrug das mediane Gesamtüberleben 20 Monate. Insgesamt stellt die Checkpoint-Blockade beim rezidivierten/ refraktären Urothelkarzinom eine vielversprechende Therapieoption dar. <h2>Zukunftsaussichten</h2> Weltweit untersuchen zahlreiche Studien die Wirksamkeit von PD-1/PD-L1-Inhibitoren bei Therapie-naiven Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom in Kombination mit einer Chemotherapie oder CTLA-4-Inhibitoren (u.a. Tremelimumab und Ipilimumab) oder in der Erhaltungstherapie (z.B. die Studien CheckMate 901, KEYNOTE-361, IMvigor130, Danube und JAVELIN Bladder 100). Im nicht metastasierten Setting werden Patienten mit nicht muskelinvasivem Harnblasenkarzinom für Studien, die die (neo)-adjuvante Effizienz von Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit BCG oder als Monotherapie nach BCG-Versagen untersuchen, rekrutiert. Da nur 20 % der Patienten ein Ansprechen auf Checkpoint- Inhibitoren zeigen, ist die Identifizierung dieser Gruppe mittels prädiktiven Biomarkers vonnöten. Der prädiktive Wert der PD-L1-Expression in Tumorgeweben wurde in allen Studien mit Checkpoint-Inhibitoren untersucht. Doch wird die PD-L1-Expression aufgrund der unterschiedlichen Analysemethoden beim Urothelkarzinom noch nicht im klinischen Alltag umgesetzt. Die molekulare Typisierung des Urothelkarzinoms weist darauf hin, dass insbesondere Urothelkarzinome mit hoher Mutationslast beziehungsweise bestimmte molekulare Subtypen von einer Checkpoint-Blockade profitieren.15, 18 Bei Versagen einer Therapie mit Checkpoint- Inhibitoren stellt sich die Frage nach der Art der Weiterbehandlung. Bemerkenswerterweise wird, wie von Necchi et al. berichtet,19 das Gesamtüberleben von oligosymptomatischen Patienten nach Krankheitsprogress unter Atezolizumab im Vergleich zur &bdquo;best supportive care“ sowohl durch die Fortsetzung der Therapie mit Atezolizumab als auch durch die Umstellung auf eine Chemotherapie verlängert. Die Immuntherapie bietet eine neue effektive Behandlungsoption mit wenigen Nebenwirkungen für die Erst- und Zweitlinientherapie des Urothelkarzinoms an. Mit Spannung warten wir auf die Ergebnisse der laufenden klinischen Studien mit Immuntherapie in früheren Stadien. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Sylvester RJ et al.: Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002; 168(5): 1964-70 2 Redelman-Sidi G et al.: The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer – a current perspective. Nat Rev Urol 2014; 11(3): 153-62 3 Lawrence MS et al.: Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer- associated genes. Nature 2013; 499(7457): 214-8 4 Sjodahl G et al.: Infiltration of CD3(+) and CD68(+) cells in bladder cancer is subtype specific and affects the outcome of patients with muscle-invasive tumors. Urol Oncol 2014; 32(6): 791-97 5 Aspeslagh S et al.: Upcoming innovations in lung cancer immunotherapy: focus on immune checkpoint inhibitors. Chin Clin Oncol 2015; 4(4): 48 6 Pillai RN et al.: Comparison of the toxicity profile of PD-1 versus PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer: a systematic analysis of the literature. Cancer 2018; 124(2): 271-7 7 von der Maase H et al.: Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000; 18(17): 3068-77 8 Bajorin DF et al.: Longterm survival in metastatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting outcome of therapy. J Clin Oncol 1999; 17(10): 3173-81 9 De Santis M et al.: Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatinbased chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol 2012; 30(2): 191-9 10 Balar AV et al.: Atezolizumab as firstline treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a singlearm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2017; 389(10064): 67-76 11 Balar AV et al.: First-line pembrolizumab in cisplatin- ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017; 18(11): 1483-92 12 Yafi FA et al.: First- and secondline therapy for metastatic urothelial carcinoma of the bladder. Curr Oncol 2011; 18(1): e25-34 13 Bellmunt J et al.: Prognostic factors in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract experiencing treatment failure with platinum-containing regimens. J Clin Oncol 2010; 28(11): 1850-5 14 Bellmunt J et al.: Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017; 376(11): 1015-26 15 Rosenberg JE et al.: Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016; 387(10031): 1909-20 16 Powles T et al.: Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum- treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2017; doi: 10.1016/ S0140-6736(17)33297-X [Epub ahead of print] 17 Sharma P et al.: Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18(3): 312-22 18 Robertson AG et al.: Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell 2017; 171(3): 540-56 19 Necchi A et al.: Atezolizumab in platinum- treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: post-progression outcomes from the phase II IMvigor210 study. Ann Oncol 2017; 28(12): 3044-50 </div>

Checkpoint-Blockade beim metastasierten Urothelkarzinom

Das könnte Sie auch interessieren:

Captcha

Captcha