Chance im Konzept des «Cancer as chronic disease»

Leading Opinions

Autor:

Prof. Dr. med. Matthias Guckenberger

Klinik für Radio-Onkologie Universitätsspital Zürich

Autor:

Dr. med. Gudrun Theile

Autor:

Dr. med. Matea Pavic

E-Mail: matea.pavic@usz.ch

06.04.2017

Der rasche Fortschritt in der systemischen Krebsbehandlung erlaubt immer mehr Krebspatienten ein längeres Überleben als noch vor wenigen Jahren. Konventionelle strahlentherapeutische Konzepte sind aufgrund ihrer teilweise nur zeitlich limitierten Wirksamkeit oder ihres Nebenwirkungsprofils vor diesem Hintergrund neu zu überdenken. Die stereotaktische Strahlentherapie (SBRT) kann aufgrund der präzisen Applikation von hohen Strahlendosen auch in der nicht kurativen Situation Vorteile bieten. <hr /> <h2>Längeres Überleben dank neuer Systemtherapien</h2> Die Anzahl an Patienten, die mit der Diagnose Krebs lange Zeit (über)leben, nimmt kontinuierlich zu.1 Gründe hierfür sind verbesserte diagnostische Möglichkeiten sowie rasante Fortschritte in der Entwicklung von wirksamen Systemtherapien.2, 3 Genannt sei beispielhaft die Entwicklung von zielgerichteten Medikamenten beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit Mutationen des EGFR oder EML4-ALK-Translokation. Tyrosinkinaseinhibitoren wie Gefitinib, welche sich gegen den mutierten EGF-Rezeptor richten, und ALK-Inhibitoren wie Crizotinib konnten verglichen mit konventioneller Chemotherapie das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben verlängern.4, 5 Trotz des sehr guten Ansprechens entwickeln leider alle Patienten eine Resistenz und einen Krankheitsprogress, aber heute stehen bereits zielgerichtete Zweitlinienmedikamente zur Verfügung.6, 7 Zudem hat die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren die Prognose von zahlreichen Tumorerkrankungen wie dem malignen Melanom, Lungenkarzinom und Urothelkarzinom erheblich verbessert. Patienten mit z.B. Hirnmetastasen eines NSCLC haben somit heute ein medianes Überleben von bis zu 4 Jahren.8 In diesem Kontext der verbesserten Systemtherapie und der verbesserten Prognose metastasierter Patienten sind daher auch traditionelle radioonkologische Therapiekonzepte zu überprüfen und hinterfragen. <h2>Neue Konzepte in der Behandlung von Wirbelsäulenmetastasen</h2> Im Verlauf einer Krebserkrankung ist das Auftreten von ossären Metastasen ein häufiges Ereignis, welches, je nach Tumorentität, bis zu zwei Drittel der Patienten betrifft.9 In 70 % der Fälle ist die Wirbelsäule betroffen.10 Ein Teil der Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen entwickelt Symptome, hauptsächlich Schmerzen, aber auch Frakturen oder schwere neurologische Komplikationen wie eine maligne Spinalkompression. Die Standardtherapie bei schmerzhaften Wirbelsäulenmetastasen ist die konventionelle Bestrahlung. Niedrige Bestrahlungsdosen von 1x 8Gy, 5x 4Gy oder 10x 3Gy erzielen bei etwa zwei Dritteln der behandelten Patienten eine Schmerzremission, die innerhalb von 4–6 Wochen erreicht wird;11 ein Viertel der Patienten erlebt eine vollständige Schmerzkontrolle. In verschiedenen Metaanalysen wurde der analgetische Effekt der verschiedenen Fraktionierungsschemata verglichen, ohne dass relevante Unterschiede in der Wirksamkeit gezeigt werden konnten.12 Jedoch ist eine Rebestrahlung nach einer Einzeitbestrahlung häufiger notwendig als bei einer fraktionierten Strahlentherapie.13–15 Der schmerzkontrollierende Effekt einer konventionellen Bestrahlung hält allerdings median nur 3–4 Monate an,16 sodass Patienten mit längerem Überleben mehrheitlich innerhalb eines Jahres ein lokales Schmerzrezidiv erleiden.17 Konventionelle Bestrahlungsschemata haben zudem den Nachteil, dass sie einen lokalen Tumorprogress kaum verhindern können. Dies ist insbesondere relevant bei sogenannten «Mass-type»-Metastasen (Wirbelkörpermetastasen mit Weichteilkomponente), die das Risiko eines epiduralen Wachstums mit konsekutiven neurologischen Komplikationen bergen. Die lokale 1-Jahres-Kontrolle war in einer retrospektiven Analyse von über 600 Patienten, welche mit konventioneller Radiotherapie behandelt wurden, bei «Mass-type»-Wirbelkörpermetastasen nur halb so hoch wie bei «No-mass-type»-Metastasen.18 Für Patienten mit längerer Lebenserwartung braucht es daher neue und wirksamere Therapieansätze mit dem Ziel einer dauerhaften lokalen Tumorkontrolle, Schmerzkontrolle und Prävention von neurologischen Komplikationen. Eine Bestrahlung mit höheren, tumoriziden Bestrahlungsdosen sollte diese Ziele erreichen. Dies konnte aufgrund der Nähe des Myelons als strahlensensibles Risikoorgan mit konventionellen Bestrahlungstechniken nicht realisiert werden. Erst jüngste Fortschritte mit der Entwicklung und Verfügbarkeit von fokussierten, stereotaktischen Bestrahlungstechniken (Abb. 1) haben eine solche hoch dosierte Bestrahlung von Wirbelsäulenmetastasen unter gleichzeitiger Schonung des Myelons möglich gemacht.19–21 Dabei können aufgrund der zielgerichteten Bestrahlungstechnik hohe Einzeldosen in wenigen Sitzungen, üblicherweise 1–10 Fraktionen, resultierend in einer hohen biologisch effektiven Gesamtdosis, appliziert werden. Die höhere biologisch effektive Dosis führt einerseits zu einer besseren Schmerzkontrolle mit kompletter Schmerzfreiheit in bis zu 77 % der behandelten Patienten (verglichen mit ca. 25 % bei konventioneller Bestrahlung), andererseits aber auch zu einer verbesserten Lokalkontrolle der Metastasen: Die Ergebnisse einer multizentrischen retrospektiven Analyse von 387 Patienten zeigen eine 12-Monats- und 24-Monats-Lokalkontrolle von 89,9 % bzw. 83,9 % .22 Zudem ermöglichen diese Präzisionsbestrahlungstechniken auch eine sichere und effektive Rebestrahlung bei Patienten, die früher als «ausbestrahlt» galten.23 Voraussetzungen für die stereotaktische Strahlentherapie sind die möglichst exakte Volumendefinition des Tumors mithilfe von CT, MRI und teilweise FDG-PETBildern sowie die Verwendung einer intensitätsmodulierten Bestrahlung, mit deren Hilfe eine hochkonformale Dosisverteilung erreicht werden kann. Zwecks präziser Applikation dieser hohen Einzeldosen sind eine strikte Immobilisierung des Patienten und eine tägliche bildgeführte Steuerung der Radiotherapie notwendig. Solche Massnahmen bedingen den verglichen mit der konventionellen Strahlentherapie aufwendigeren Planungsprozess, der jedoch bei selektiv ausgewählten Patienten mit längerer Überlebensprognose gerechtfertigt ist. Potenzielle Nebenwirkung jeder Wirbelsäulenbestrahlung ist die Strahlentherapie-induzierte Myelopathie, wobei ein niedriges Risiko von <1 % in einer Analyse von über 1000 stereotaktischen Wirbelsäulenbestrahlungen beschrieben wurde.24 Verschwiegen werden soll nicht, dass das Risiko für Wirbelkörperkompressionsfrakturen nach SBRT, welches in einzelnen Arbeiten mit 11–39 % beziffert wird,25, 26 höher ist als bei konventioneller Wirbelsäulenbestrahlung (<5 % ).27 Signifikante Risikofaktoren für die Entwicklung einer Kompressionsfraktur stellen die Bestrahlung nur einer Fraktion dar (sogenannte Radiochirurgie) sowie lytische Knochenmetastasen.25, 28 Demnach lässt sich das Risiko durch die Aufteilung der Gesamtdosis in mehrere Fraktionen minimieren und ist dann im Vergleich zur konventionellen Bestrahlung nicht mehr relevant unterschiedlich.29 In einer randomisiert-kontrollierten prospektiven Phase-II-Studie (DOSIS), welche aktuell an mehreren internationalen Zentren rekrutiert, wird die Langzeitschmerzkontrolle nach SBRT vs. konventioneller Bestrahlung bei Patienten mit symptomatischen «Mass-type»-Wirbelsäulenmetastasen verglichen. Patienten mit nur kurzer Lebenserwartung sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen. Die stereotaktische Bestrahlung erfolgt hypofraktioniert mit 5x 8Gy. Bei epiduralem Tumorwachstum erfolgt eine Anpassung der Fraktionierung und Einzeldosis auf 10x 4,85Gy. Die konventionelle Bestrahlung erfolgt mit 10x 3Gy bzw. 5x 4Gy, also mit identischer Anzahl an Bestrahlungsfraktionen, aber niedriger gesamter Bestrahlungsintensität. Primärer Endpunkt ist die Schmerzkontrolle nach 6 Monaten. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1702_Weblinks_lo_onko1702_s53_abb1.jpg" alt="" width="1418" height="712" /> <h2>Paradigmenwechsel auch bei der Behandlung von Hirnmetastasen</h2> Im Verlaufe ihrer Erkrankung entwickeln 20–30 % aller Krebspatienten Hirnmetastasen, die aufgrund ihrer vielfältigen neurologischen Symptome und Komplikationen (z.B. Kopfschmerzen, fokalneurologische Ausfälle, kognitive Funktionsstörungen, epileptische Anfälle) die Lebensqualität unserer Patienten massgeblich beeinflussen. Eine effektive lokale Kontrolle jeder Metastase ist daher von ausserordentlicher klinischer Relevanz, anders als bei klinisch meist asymptomatischen Lungen- oder Lebermetastasen. Lange Zeit wurde bei Hirnmetastasen die Ganzhirnbestrahlung (WBRT, «whole brain radiotherapy») als Standardtherapie durchgeführt, die in retrospektiven Analysen das mediane Überleben von 1–2 Monaten auf 6 Monate verlängert. Die Prognose von Patienten mit Hirnmetastasen unterscheidet sich beträchtlich. Es gibt inzwischen jedoch verschiedene Assessments und Scores, die bei der Einschätzung der Überlebenszeit helfen. Bronchialkarzinome sind die häufigsten Ausgangstumoren für Hirnmetastasen und deren genetischer Hintergrund beeinflusst massgeblich das Gesamtüberleben:8, 30 Patienten mit einem nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom und Mutation im EGFR- oder ALK-Rezeptor können mit einem mittleren Überleben von bis zu 45 Monaten rechnen (vs. 14 Monate) (Abb. 2). Diese extremen Unterschiede in der Prognose gilt es zukünftig besser in den Therapiekonzepten zu berücksichtigen. Neurokognitive Veränderungen sind häufig bei Patienten mit Hirnmetastasen und deren Genese ist multikausal bedingt durch die Hirnmassen und das peritumorale Ödem selbst sowie die Folge der Strahlentherapie sowie Systemtherapie. Kürzlich konnte aber gezeigt werden, dass es bereits 3–4 Monate nach WBI zu einer Verschlechterung der kognitiven Funktion kommt.31 Zusätzlich haben drei randomisierte Studien gezeigt, dass bei Patienten mit 1–3 Hirnmetastasen die WBRT zusätzlich zur stereotaktischen Radiochirurgie (SRS) oder Resektion der Hirnmetastasen zwar das Risiko des Auftretens eines Lokalrezidivs oder weiterer zerebraler Metastasen verringern kann, jedoch keinen Effekt auf das Gesamtüberleben hat.31–33 Aktuelle Leitlinien empfehlen daher, einzelne Hirnmetastasen lediglich mittels Radiochirurgie ohne anschliessende WBI zu bestrahlen und anschliessend engmaschig klinisch und mittels c-MRI-Bildgebung zu kontrollieren. Es liegen auch erste Daten zur alleinigen stereotaktischen Bestrahlung von >3 Hirnmetastasen vor. In einer multizentrischen prospektiven Beobachtungsstudie konnte gezeigt werden, dass sich das Gesamtüberleben nicht signifikant unterscheidet zwischen Patienten, welche aufgrund von 2–4 oder 5–10 Hirnmetastasen stereotaktisch ohne nachfolgende WBRT bestrahlt wurden. Die Patienten wurden jedoch nach verschiedenen Kriterien stark positiv selektioniert,34 weshalb die Ergebnisse nicht unkritisch auf Patienten mit schlechterer Gesamtsituation übertragen werden dürfen. Dennoch gibt es Situationen, in denen eine WBRT weiterhin indiziert und sinnvoll ist, wie z.B. die prophylaktische Ganzhirnbestrahlung bei kleinzelligem Bronchialkarzinom oder aber das gleichzeitige Auftreten von multiplen Metastasen (>10). Eine Hippocampus-Schonung kann in solchen Situationen die Lebensqualität des Patienten positiv beeinflussen. In einer einarmigen Phase-II-Studie wurde bei 42 Patienten mit WBRT und Hippocampus- Schonung mit 10x 3Gy die kognitive Funktion nach 4 Monaten anhand standardisierter Tests überprüft und mit einer historischen Kontrolle (ohne Hippocampus- Schonung) verglichen, welche den gleichen Test durchgeführt hatte. Eine Verschlechterung der kognitiven Funktion zeigte sich in der Gruppe mit Hippocampus-Schonung deutlich seltener mit 7 % vs. 30 % .35 Angesichts der intrakraniellen Wirksamkeit neuer zielgerichteter Medikamente stellt sich die Frage, ob auf eine zerebrale Bestrahlung bei neu aufgetretenen Hirnmetastasen in dieser Patientengruppe verzichtet werden kann und eine alleinige Systemtherapie ausreichend ist. Erst kürzlich sind dazu Daten einer retrospektiven Studie erschienen. Patienten mit Hirnmetastasen eines EGFR-mutierten NSCLC, welche nach Diagnosestellung zunächst eine Bestrahlung (SRS oder WBRT), gefolgt von Tyrosinkinaseinhibitoren (EGFRTKI) erhielten, haben eine bessere Lokalkontrolle sowie ein besseres Gesamtüberleben als Patienten, die zunächst nur mit einem EGFR-TKI behandelt wurden und erst bei intrakraniellem Progress bestrahlt wurden. Dieser Effekt war insbesondere bei der Radiochirurgie ausgeprägt.36 Das Gleiche konnte auch für Patienten mit EML4-ALK-Translokation gezeigt werden,37 sodass auch bei Verfügbarkeit von effektiven Systemtherapien eine lokale Therapie, insbesondere Radiochirurgie, früh im Therapiekonzept zur Anwendung kommen sollte. Zuletzt bleibt zu erwähnen, dass bei Patienten mit sehr eingeschränkter Prognose die alleinige Steroid-Gabe mit «best supportive care» (BSC) eine angemessene Therapieoption darstellen kann. Im QUARTZ-Trial wurden Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium IV und Hirnmetastasen entweder in die Gruppe mit WBRT (5x 4Gy) + Steroide vs. BSC + Steroide randomisiert: Alle Patienten hatten Hirnmetastasen, die einer radiochirurgischen Behandlung nicht zugänglich waren. Der primäre Endpunkt der Studie war die Messung der «quality-adjusted life years» (QALYs). Dabei wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen gefunden, auch das Gesamtüberleben unterschied sich nicht.38 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1702_Weblinks_lo_onko1702_s54_abb2.jpg" alt="" width="1457" height="843" /> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Dank neuer Systemtherapien erreichen immer mehr Patienten ein längeres Überleben, weshalb konventionelle strahlentherapeutische Konzepte zur Behandlung von Metastasen aufgrund ihrer teilweise begrenzten zeitlichen Wirksamkeit oder ihres Nebenwirkungsprofils überdacht werden sollten. Die stereotaktische Bestrahlung von Wirbelsäulenmetastasen bietet eine lang dauernde Symptom-, aber auch lokale Tumorkontrolle. Eine aktuell rekrutierende randomisierte Phase-II-Studie (DOSIS) wird zusätzliche Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie liefern. Bei Vorliegen von 1–3 Hirnmetastasen ist die stereotaktische Bestrahlung unter Verzicht auf eine Ganzhirnbestrahlung bei Patienten, welche für anschliessende Verlaufskontrollen mit MRI qualifizieren, die Therapie der Wahl. Im Falle einer Indikation für eine Ganzhirnbestrahlung kann im Hinblick auf die Schonung der kognitiven Funktion eine Hippocampus-Schonung erwogen werden, Daten aus randomisierten Studien stehen aber noch aus. Auch bei Patienten mit Hirnmetastasen und Verfügbarkeit von effektiven systemischen Therapieoptionen sollte eine lokale Therapie, insbesondere in Form der Radiochirurgie, frühzeitig in ein multimodales Konzept integriert werden. </div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 De Moor JS et al: Cancer survivors in the United States: prevalence across the survivorship trajectory and implications for care. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22(4): 561-70 2 Borghaei H et al: Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373(17): 1627-39 3 Brahmer J et al: Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373(2): 123-35 4 Maemondo M et al: Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362(25): 2380-8 5 Shaw AT et al: Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368(25): 2385-94 6 Shaw AT et al: Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-smallcell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17(2): 234-42 7 Jänne PA et al: AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372(18): 1689-99 8 Sperduto PW et al: Estimating survival in patients with lung cancer and brain metastases: an update of the graded prognostic assessment for lung cancer using molecular markers (Lung-molGPA). JAMA Oncol 2016; doi: 10.1001/jamaoncol. 2016.3834 (Epub ahead of print) 9 Wong DA et al: Spinal metastases: the obvious, the occult, and the impostors. Spine 1990; 15(1): 1-4 10 Ecker RD et al: Diagnosis and treatment of vertebral column metastases. 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J Clin Oncol 2017; doi: 10.1200/JCO.2016.69.7144 (Epub ahead of print) 37 Johung KL et al: Extended survival and prognostic factors for patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and brain metastasis. J Clin Oncol 2016; 34(2): 123-9 38 Mulvenna PM et al: Whole brain radiotherapy for brain metastases from nonsmall lung cancer: quality of life (QoL) and overall survival (OS) results from the UK Medical Research Council QUARTZ randomised clinical trial (ISRCTN 3826061). J Clin Oncol 2015; 33: 8005 56 </div>

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