Behandlung von Hirnmetastasen bei HER2-positivem Brustkrebs

Jatros

Autor:

Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Rupert Bartsch

Universitätsklinik für Innere Medizin I Klinische Abteilung für Onkologie Medizinische Universität Wien E-Mail: rupert.bartsch@meduniwien.ac.at

11.07.2019

Im Rahmen des ersten Brustkrebs-Kongresses der European Society of Medical Oncology (ESMO), der im Mai 2019 in Berlin stattfand, beschäftigte sich eine Educational Session mit den rezenten Entwicklungen auf dem Gebiet des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)-positiven Mammakarzinoms. Im vorliegenden Artikel finden Sie eine Zusammenfassung der aktuellen Daten zur Behandlung zerebraler Metastasen („brain metastases“; BM) bei ebenjenem Tumorsubtyp. <hr /> Bereits in den 1980er-Jahren wurde beschrieben, dass es sich beim HER2- positiven Mammakarzinom um einen Hochrisikosubtyp handelt.1 Mit Einführung der modernen Anti-HER2-Therapien ist es mittlerweile gelungen, die Prognose der betroffenen Patientinnen deutlich zu verbessern. Lag das mediane Gesamtüberleben ab Diagnose einer metastasierten Erkrankung mit alleiniger Chemotherapie bei rund 20 Monaten,2 so gehen wir heute von einem Gesamtüberleben von rund 5 Jahren aus.3 Gleichzeitig wurde seit Beginn der Antikörperära ein Anstieg der Inzidenz von BM berichtet.4 Dies wird einerseits auf die verbesserte systemische Erkrankungskontrolle und die daraus erwachsende Verlängerung des Gesamtüberlebens zurückgeführt (d. h., Patientinnen, die früher aufgrund des systemischen Progresses gestorben wären, erleben nun das Auftreten von BM), andererseits auf die Tatsache, dass der HER2-positive Subtyp eine intrinsische Affinität zum Zentralnervensystem (ZNS) aufweist und die heute verfügbaren Therapien keinen prophylaktischen Effekt entfalten können. Zwei Aspekte sind für BM bei HER2- positiver Erkrankung typisch: Sie treten meist bei stabiler extrazerebraler Erkrankung auf,5 darüber hinaus sterben zwei Drittel der betroffenen Patientinnen am ZNS-Progress, da die extrazerebrale Erkrankung weiter gut kontrolliert werden kann.6 Dies unterstreicht die Notwendigkeit, bessere Behandlungsmöglichkeiten für Patientinnen mit BM zu finden. <h2>Lokaltherapie und systemische Therapie</h2> Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke gelten systemische Therapieoptionen bei BM als unwirksam, weshalb lokale Therapieoptionen traditionell die Hauptrolle bei den therapeutischen Bemühungen spielen. Während bei oligometastatischer Erkrankung die Radiochirurgie bevorzugt wird, spielt speziell bei multiplen Metastasen die Ganzhirnbestrahlung (&bdquo;whole brain radiotherapy“; WBRT) auch weiterhin eine prominente Rolle. Hierbei ist jedoch zu bedenken, dass die WBRT mit ausgeprägten neurologischen Spätfolgen assoziiert ist,7 was das Interesse an alternativen – systemischen – Behandlungsmöglichkeiten wachsen ließ. Dies ist auch vor dem Hintergrund der Tatsache relevant, dass bei Patientinnen mit HER2-positiver Erkrankung und BM Überlebenszeiten von über zwei Jahren beobachtet werden können.8 Tatsächlich konnten Rosner et al. bereits in den 1980er-Jahren nachweisen, dass konventionelle Chemotherapie bei neu diagnostizierten BM zu einer Ansprechrate von rund 50 % führen kann.9 Lin et al. wiederum berichteten eine klinisch relevante Aktivität der Kombination von Capecitabin und dem HER2/epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor(EGFR)-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Lapatinib bei Patientinnen mit progredienten Hirnmetastasen nach Lokaltherapie mit einer Ansprechrate im ZNS von 20 %.10 Aus dieser Beobachtung ergab sich das Design der LANDSCAPE-Studie, in deren Rahmen Patientinnen mit neu diagnostizierten multiplen (meist asymptomatischen oder oligosymptomatischen) Hirnmetastasen Capecitabin und Laptinib als initiale Therapie ohne vorhergehende Strahlentherapie erhalten hatten.11 Hier zeigte sich eine Ansprechrate im ZNS von 65,9 % (95 %-Konfidenzintervall [CI]: 50,1–79,5) bei einer klinisch relevanten medianen Zeit bis zur WBRT von 8,3 Monaten. Aus diesem Grund kann diese Kombination in einer entsprechend selektionierten Population als Standard angesehen werden. Da die Blut-Hirn-Schranke (bzw. die Blut-Tumor-Schranke) im Bereich der Metastasen durchlässiger ist, können nicht nur kleine Moleküle wie TKI, sondern auch größere Moleküle wie Antikörper in das ZNS penetrieren.12 Gleichzeitig ist die Aktivität von Trastuzumab innerhalb des ZNS nicht ausreichend belegt; rezent konnten jedoch mehre Arbeiten zeigen, dass das Antikörper- Chemotherapie-Konjugat Trastuzumab- Emtansin (T-DM1) eine klinisch relevante Aktivität bei BM aufweisen dürfte.13 Somit scheint T-DM1 aufgrund der guten Verträglichkeit eine interessante Alternative zu Capecitabin/Lapatinib darzustellen. Weitere Substanzen von Interesse sind der irreversible HER2/EGFR-TKI Neratinib14, vor allem aber der Drittgenerations-TKI Tucatinib, der sich vor allem durch die niedrige Diarrhörate auszeichnet.15 Im Falle einer stabilen systemischen Erkrankung und der Möglichkeit, die BM mittels entsprechender Lokaltherapie zu behandeln, gilt die generelle Empfehlung, die laufende systemische Behandlung nach Lokaltherapie der BM fortzusetzen und sie erst bei lokalem oder systemischem Progress umzustellen.16 <h2>Prävention von BM möglich?</h2> Auch wenn die systemische Therapie in der Behandlung von BM eine immer größere Rolle spielt, konnte bislang nicht gezeigt werden, dass auch das Auftreten von BM durch eine optimale Systemtherapie verhindert werden kann. In einer explorativen Auswertung der CLEOPATRA-Studie zeigte sich zwar eine Verlängerung des Hirnmetastasen-freien Überlebens von 11,9 auf 15,0 Monate (95 % CI: 0,39–0,85; p = 0,0049) in der Patientengruppe, die zusätzlich zu Docetaxel und Trastuzumab auch Pertuzumab erhalten hatte,17 die Inzidenz von Hirnmetastasen blieb jedoch gleich. Auch in CEREBEL konnte kein Vorteil für Lapatinib gegenüber Trastuzumab in Hinblick auf die Inzidenz von BM gefunden werden.18 Zuletzt zeigte sich in der NEfERT-T Studie eine Halbierung der ZNSProgressions- Events von 17,3 % unter Trastuzumab auf 8,3 % unter Neratinib (RR :0,48; 95 % CI: 0,29–0,79; p = 0,002).19 Da jedoch Unterschiede in der Rate an Patientinnen mit Hirnmetastasen bei Baseline zwischen den beiden Gruppen bestanden, lassen diese Ergebnisse keinen endgültigen Schluss auf die mögliche präventive Aktivität von Neratinib zu. Dazu müssen weitere Studienergebnisse abgewartet werden. <h2>Vielversprechende Immuntherapie</h2> Auch wenn systemische Behandlungsansätze bei Hirnmetastasen heute als etabliert angesehen werden können, sind die bestehenden Therapieoptionen suboptimal. Hier scheinen immuntherapeutische Strategien vielversprechend: Bei Hirnmetastasen sind häufig Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TIL) nachweisbar,20 die mit einer besseren Prognose gerade bei Patientinnen mit HER2-positiven Hirnmetastasen assoziiert sind;21 darüber hinaus stellen TIL einen potenziellen prädiktiven Faktor für den Effekt von Immuncheckpoint- Inhibitoren bei HER2-positivem Brustkrebs dar.22 Schon heute aber gilt, dass die Diagnose von BM kein Grund für therapeutischen Nihilismus ist. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Slamon D et al.: Science 1987; 235: 177-82 2 Slamon D et al.: N Engl J Med 2001; 344: 783-92 3 Swain S et al.: N Engl J Med 2015; 372: 724-34 4 Frsik G et al.: Br J Cancer 2012; 106: 1850-3 5 Lin NU et al.: Cancer 2008; 113: 2638- 45 6 De Ieso PB et al.: Breast 2015; 24: 426-33 7 Chang EL et al.: Lancet Oncol 2009; 10: 1037-44 8 Bartsch R et al.: Br J Cancer 2012; 106: 25-31 9 Rosner D et al.: Cancer 1986; 58: 832-9 10 Lin NU et al.: Clin Cancer Res 2009; 15: 1452-9 11 Bachelot T et al.: Lancet Oncol 2013; 14: 64-71 12 Kurihara H et al.: EJNMMI Res 2015; 5: 8 13 Bartsch R et al.: J Neurooncol 2014; 116: 205-6 14 Freedman RA et al.: J Clin Oncol 2019; 37: 1081-9 15 Murthy R et al.: Lancet Oncol 2018; 19: 880-8 16 AGO Guidelines: ZNS-Metastasen beim Mamma-Karzinom. 2017. Verfügbar unter: https:// www.ago-online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/ mamma/2017-03/AGO_deutsch/PDF_Einzeldateien_ deutsch/2017D%2023_ZNS % 20Metastasen.pdf; letzter Zugriff: 01.06.2019 17 Swain SM et al.: Ann Oncol 2014; 25: 1116-21 18 Pivot X et al.: J Clin Oncol 2015; 33: 1564-73 19 Awada A et al.: JAMA Oncol 2016; 2: 1557-64 20 Berghoff AS et al.: OncoImmunology 2016; 5:e1057388 21 Sambade MJ et al.: Breast Cancer Res Treat 2019; [Epub ahead of print] 22 Loi S et al.: Lancet Oncol 2019; 20: 371-82 </div>

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