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Autologe Stammzelltransplantation
<p class="article-intro">Der folgende Beitrag fasst die neuesten Daten zur autologen Stammzelltransplantation (ASCT) vom Meeting der European Hematology Association 2016 zusammen. Es wurden Daten zur ASCT bei AML, beim follikulären NHL, beim multiplen Myelom sowie zur Zweittransplantation vorgestellt.</p>
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<p class="article-content"><h2>Indikation und Anzahl von autologen Stammzelltransplantationen (ASCT) in Europa</h2> <p>Für 2013 gibt es Daten von 687 Zentren, welche ihre Transplantationsaktivitäten der EBMT gemeldet haben.<sup>1</sup> Es wurden insgesamt 34.809 Stammzelltransplantationen durchgeführt, von diesen waren 57 % (=19.841) autologe Stammzelltransplantationen. Die Indikationen für die autologen Stammzelltransplantationen sind im Detail in der Tabelle 1 zu sehen. Spitzenreiter ist weiterhin das multiple Myelom mit beinahe 50 % , gefolgt von den Non-Hodgkin-Lymphomen. Die akuten Leukosen werden selten autolog transplantiert. Seit 1998 ist ein kontinuierlicher Anstieg der autologen Stammzelltransplantationen festzustellen, die Anzahl stieg von ca. 13.000 Transplantationen im Jahr 1998 auf 23.000 im Jahr 2013.<br /> Österreich liegt bei den autologen Stammzelltransplantationen EU-weit bei den Ländern im Mittelfeld. Die meisten Patienten werden in Deutschland, Frankreich, Italien und Schweden transplantiert (über 400 autologe Stammzelltransplantationen pro 10 Millionen Einwohner). In Österreich wurden im Jahr 2015 230 autologe Stammzelltransplantationen durchgeführt, davon 178 Transplantationen wegen Plasmazellerkrankungen (bei ca. 300 Neuerkrankungen im Jahr ist die Transplantationsrate relativ hoch) und 95 Transplantationen wegen Lymphomen.<br /> Standardindikation für eine ASCT ist das multiple Myelom in der Erstlinientherapie, darüber hinaus ist die ASCT bei Lymphomen im Rezidiv etabliert. <br /> In der Folge versuche ich einen Überblick über Chancen und Entwicklungsmöglichkeiten, aber auch über Probleme der autologen Stammzelltransplantation bei Myelomen und Lymphomen und auch über interessante Entwicklungen bei der akuten Leukämie zu geben.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite47.jpg" alt="" width="380" height="615" /></p> <h2>ASCT bei AML, eine Option als Konsolidierung bei Intermediate-Risk-AML in erster Remission?</h2> <p>Bei Intermediate-Risk-AML mit FLT3-Negativität ist möglicherweise die ASCT als konsolidierende Therapie eine valide Option. Nagler, Gorin und Saraceni hatten in der EBMT und ALWP<sup>2</sup> das Langzeitüberleben von 2.600 Patienten mit AML ohne passenden Familienspender retrospektiv analysiert. Bei den Intermediate-Risk-Patienten (FLT3-negativ) war das Überleben bei Patienten nach autologer SCT nicht schlechter als bei Patienten, die mit einem passenden unverwandten Spender transplantiert wurden (5-Jahres-Überleben von jeweils 72 % ). Bei unverwandten Spendern mit einem HLA-Missmatch war das Überleben der Patienten im Vergleich zur autologen Stammzelltransplantion sogar schlechter (Abb. 1). Die RIC allogen transplantierten Patienten hatten ein vergleichbares leukämiefreies Überleben wie die myeloablativ autolog transplantierten Patienten. Bei Hochrisiko-AML-Patienten war, wie zu erwarten, die autologe SCT der unverwandten SCT klar unterlegen.<br /> Ältere Patienten oder Patienten mit einem höheren Komorbiditätsscore, die an einer Intermediate-Risk-Leukämie erkranken, könnten von einer konsolidierenden ASCT profitieren. Das Konditionierungsschema mit i.v. Busulfan und Melphalan scheint der Busulfan/Cyclophosphamid-Kombination überlegen zu sein. Transplantationsassoziierte Mortalität und besserer Funktionsstatus nach ASCT scheinen die höhere Rezidivrate zu kompensieren.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite48.jpg" alt="" width="1645" height="625" /></p> <h2>Wie ist die Lebensqualität von Patienten in Langzeitremission nach Allo-SCT?</h2> <p>Eine sehr interessante Arbeit beschäftigte sich mit Langzeitergebnissen bezüglich funktionellem Status und Lebensqualität von Patienten nach allogener Stammzelltransplantation.<sup>3</sup> Bei 1.000 Patienten, die in Langzeitremission waren, wurden funktioneller Zustand, Muskelmasse, Grundumsatz, Gehgeschwindigkeit und Muskelkraft erhoben. Ca. 10 % der Patienten mit Langzeitüberleben nach allogener Stammzelltransplantation waren funktionell schwer beeinträchtigt und litten im Vergleich zu ihren Geschwisterspendern an einer ausgeprägten Einschränkung in Funktion und Lebensqualität. Das Risko einer vorzeitigen Vergreisung bei langzeitüberlebenden Patienten war 10-mal höher als bei den vergleichbaren gesunden Geschwisterspendern. Besonders TBI in der Konditionierung sowie Entwicklung einer GVHD waren signifikante Risikofaktoren für eine frühzeitige funktionelle Vergreisung (HR 5!). Verglichen mit Patienten nach ASCT war das Risiko bezüglich Vergreisung bei allogen „sibling“ Transplantierten 3-fach und bei unverwandt allogen Transplantierten 6-fach erhöht. Diese Daten sollten immer beim Vergleich von ASCT mit Allo-SCT zusätzlich zur transplantationsassoziierten Mortalität in Betracht gezogen werden.</p> <h2>Profitieren „Double-hit score“- positive Patienten im Rezidiv von einer autologen SCT?</h2> <p>Patienten mit „Double-hit score“ (DHS)-positiven Lymphomen (MYC- und BCL2-positive DLBCL) können im Rezidiv durch eine autologe SCT ein 4-Jahres-Überleben von 52 % erreichen.<sup>4</sup> Erwartungsgemäß erzielten die DHS-negativen Patienten im Rezidiv mit einem 70 % igen 4-Jahres-Überleben bessere Resultate. Ca. 20 % aller „diffuse large B-cell lymphoma“ sind DHS-positiv und das Überleben dieser Patienten ist nach R-CHOP sehr schlecht, sodass die präsentierten klinischen Ergebnisse im Rezidiv beachtlich sind. Offen bleibt die Frage, ob diese prognostisch ungünstige Gruppe nicht in der Erstlinie mit einem anderen Therapieschema als CHOP, wie z.B. DR-EPOCH, behandelt werden sollte bzw. ob diese Patienten nicht auch konsolidierend von einer autologen Transplantation profitieren könnten.</p> <h2>Early PET nach 4 Zyklen R-CHOP sinnvoll?</h2> <p>In einer randomisierten Phase-II-Studie<sup>5</sup> von Hertzberg wurden 162 Patienten mit CHOP behandelt, 30 % von ihnen waren nach 4 Zyklen CHOP PET-positiv. Das PET wurde erst 4 Wochen nach dem 4. CHOP-Zyklus durchgeführt und die Ergebnisse wurden zentral evaluiert. Die PET-positiven Patienten wurden mit 3 Zyklen ICE und Z-BEAM intensiviert behandelt, währenddessen die PET-negative Gruppe weiter 2 CHOP-Zyklen und 2 Rituximab-Zyklen erhielt. Das PFS nach 35 Monaten war bei der PET-negativen Gruppe (74 % ) ähnlich wie bei der PET-positiven Gruppe (67 % ). Bei PET-positiven Patienten kann somit nach 4 R-CHOP-Zyklen eine Therapieintensivierung durch autologe SCT mit geringem Mortalitätsrisiko erwogen werden. Das Risiko einer Überbehandlung ist gerade bei Hochrisiko-DLBCL und den bescheidenen Ergebnissen im Rezidiv geringer als jenes durch eine insuffiziente Anbehandlung von Hochrisikopatienten mit R-CHOP. Es besteht ein dringender Bedarf an klinischen Studien bei DLBCL mit Risikofaktoren (hoher NCCN-IPI, DHS-Score oder PET-Positivität etc.).</p> <h2>Follikuläres NHL im Rezidiv, PFS von über 14 Jahren bei ca. 50 % </h2> <p>Die autologe SCT ist die einzige Therapie, welche in zweiter CR Langzeitüberleben in Remission ermöglicht. Es wurden Langzeitergebnisse von 626 Patienten mit follikulärem Lymphom präsentiert, die einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen worden waren (medianes Follow-up 14,4 Jahre nach Diagnosestellung). Ein gutes Surrogat für Langzeitüberleben nach autologer SCT war das PFS nach 2 Jahren oder eine komplette Remission nach 30 Monaten.<sup>6</sup> Langzeitremissionen mit einem Plateau, welches mehr als 10 Jahre anhält, können bei ca. 50 % der transplantierten Patienten beobachtet werden (Abb. 2). Die autologe SCT ist die einzige Therapie, die stabile Langzeitremissionen von mehr als 10 Jahren erzielen kann, und ist Standard bei transplantationsgeeigneten Patienten in 2. CR oder PR. <br /> TBI sollte nicht als Konditionierungsschema verwendet werden, da die Rate an MDS signifikant höher ist. BEAM ist seit über 30 Jahren ein etablierter Standard bei Lymphompatienten; bei der hohen Anzahl an ASCT bei Lymphomen (weltweit ca. 20.000 ASCT) wäre eine Weiterentwicklung bei den Konditionierungsschemata wünschenswert. Seit dem Herbst 2015 läuft am Hanusch-Krankenhaus eine randomisierte Studie, die Bendamustin EAM und BEAM bzgl. Toxizität und Effektivität vergleicht. In Zusammenarbeit mit den Kliniken in Linz, Bern und Zürich wurden bereits 40 Patienten eingeschlossen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite49.jpg" alt="" width="1029" height="563" /></p> <h2>Multiples Myelom: Wie soll vor ASCT induziert werden?</h2> <p>VCD versus VDT in der ersten Linie vor ASCT: Patienten unter 66 Jahren, die transplantationstauglich waren, erhielten jeweils 4 Zyklen VCD oder VTD.<sup>7</sup> Es zeigte sich eine signifikant bessere Responserate mit VCD im Vergleich zu VTD und die Grad-III/IV-peripheren Neuropathien waren mit 4 % im VCD-Arm vertretbar. Allerdings waren die CR-Raten mit ca. 10 % nicht unterschiedlich und es ist unklar, ob die Unterschiede nicht durch die folgende ASCT nivelliert werden. VTD kann somit in der Induktionschemotherapie als Standard bei transplantationsgeeigneten Patienten angesehen werden.</p> <h2>Spielt die autologe SCT eine Rolle in der Konsolidierung nach modernen Induktionschemotherapien?</h2> <p>Im IFM 2009 Trail<sup>8</sup> wurden 700 Patienten in einer Phase-III-Studie mit RVD induziert. Nach 3 Zyklen wurde eine Stammzellenpherese durchgeführt, anschließend wurden die Patienten randomisiert entweder mit einer ASCT gefolgt von 2 weiteren RVD-Zyklen bzw. ohne Transplantation mit insgesamt 8 RVD-Zyklen behandelt. Danach erhielten beide Gruppen eine Erhaltungstherapie.<br /> Sowohl die CR-Raten als auch das PFS waren signifikant besser im Arm mit autologer Transplantation, das OS zeigte bisher auch nach 3 Jahren keinen Unterschied. Die CR-Rate war mit 59 % signifikant höher im Transplantationsarm als im RVD-Arm. Die ASCT führte zu einem absoluten Anstieg von 23 % in den CR-Raten. Nur 60 % von den Patienten, welchen in der Erstlinie keine ASCT angeboten wird, können diese in der Zweitlinie erhalten.<sup>9</sup> Ein Postponieren der ASCT bei transplantationsgeeigneten Patienten sollte daher vermieden werden.</p> <h2>Tandem-ASCT versus konservative Therapien nach Lenalidomid/ Dexamethason-Induktion</h2> <p>Francesca Gay präsentierte ein Langzeit-Follow-up der EMN441- sowie der GIMEMA-MM-RV-209-Studien.<sup>9</sup> Die autologe SCT nach MEL200 zeigte einen signifikanten Überlebensbenefit nach 4 Jahren (86 % vs. 73 % im Kontrollarm). Von den Patienten im Kontrollarm konnten nur 63 % in der Zweitlinie einer autologen SCT zugeführt werden. Allerdings ist Len/Dex keine optimale Induktionstherapie.</p> <h2>Wie sollen wir die Qualität der Remission beurteilen?</h2> <p>Sind PET-CT sowie MRD-Analyse klinisch relevante Methoden, um die Remissionsqualität nach Erstlinientherapie zu beurteilen? PET-CT und Monitoring von Minimal Residual Disease könnten in der Zukunft vielversprechende diagnostische Optionen bei der Behandlung des Myeloms sein. Phi­lippe Moreau untersuchte randomisiert 134 Patienten<sup>10</sup> mit PET bei Diagnose und nach der Konsolidierung mit oder ohne autologe SCT. Patienten mit negativen PET vor Erhaltungstherapie hatten ein Überleben nach 3 Jahren von 94 % , Patienten mit positiven PET nur 67 % . Patienten, die sowohl im PET-CT als auch in der MRD-Analyse negativ waren, hatten ein PFS von 90 % nach 30 Monaten versus 55 % PFS in der Gruppe, die in PET und/oder MRD-Analyse positiv waren. Ob in Zukunft die Konsolidierung/Erhaltungstherapie nach erster ASCT von MRD-Analysen bzw. PET-Befunden abhängt, wird ein in Studien zu beantwortendes spannendes Thema sein.</p> <h2>Multiples Myelom & Erhaltungs­therapie, Zweittransplantation?</h2> <p>Eine rezente Metaanalyse zeigt, dass Lenalidomid einen Überlebensvorteil für Patienten bietet, die mit einer Erhaltungstherapie behandelt werden.<sup>11</sup> Die Einzelheiten der 3 Studien sind im Detail in der Tabelle 2 angeführt. In der Studie von Attal mit den meisten Patienten zeigte sich kein Überlebensbenefit. Die Patienten im Kontrollarm wurden kurzzeitig mit Lenalidomid/Dexamethason konsolidiert. Die CALBG von McCarthy zeigte zwar einen Überlebensbenefit, allerdings hatten Patienten, die Thalidomid in der Induktionschemotherapie erhalten hatten, keinen Vorteil durch eine Erhaltungstherapie. Da VTD ein etablierter Standard vor der Stammzelltransplantation ist, stellt sich die Frage, inwieweit Patienten mit so einer Vortherapie bezüglich Überleben profitieren sollten. In die Studie von Palumbo waren 390 Patienten eingeschlossen worden. Von diesen wurden nur 273 in den Konsolidierungsarm randomisiert. Dies bedeutet, wie bereits erwähnt, dass Len/Dex eine sehr schwache Induktionschemotherapie ist und knapp 30 % der Patienten aufgrund von Therapieversagen überhaupt nicht in die Konsolidierung durch autologe Stammzelltransplantation gebracht werden konnten. In der Medanalyse profitieren Patienten mit zytogenetischem Risiko sowie Patienten im Stadium ISS 3 nicht von der Erhaltungstherapie. Daher muss der Nutzen dieser kostenintensiven Erhaltungstherapie, die auch in Österreich nicht zugelassen ist, kritisch für jeden Patienten beurteilt werden, zumal im Rezidiv Lenalidomid bei den meisten neuen zugelassenen Therapien ein Kombinationspartner ist.<br /> Eine rezent publizierte Arbeit<sup>12</sup> zeigte keinen Überlebensvorteil für zweifach transplantierte Patienten. Nur 50 % der Patienten konnten einer Zweittransplantation zugeführt werden. Patienten, die keine CR nach einer Transplantation hatten bzw. mit zytogenetischem Risikofaktor, dürften am ehesten von einer zweifachen Stammzelltransplantion profitieren.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite50.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <h2>Multiples Myelom & Alter</h2> <p>Alter per se ist kein Ausschlussgrund für eine Stammzelltransplantation. Sharma et al<sup>13</sup> untersuchten die Toxizität und Effektivität der autologen Stammzelltransplantation bei Myelompatienten in 3 Altersgruppen: Kohorte 1 umfasste Patienten über 70 Jahre (946 Patienten), Kohorte 2 Patienten im Alter von 60–69 Jahren (4.666 Patienten) und Kohorte 3 Patienten unter 60 Jahren (5.818 Patienten). Insgesamt war die transplantationsassoziierte Mortalität in allen Altersgruppen mit 0–2 % sehr niedrig. Die Responserate lag in allen Gruppen bei 50–60 % und prognostische Faktoren waren der HCT-CI-Score, Response vor der autologen Stammzelltransplantation und längeres Intervall bis zur Stammzelltransplantation, nicht aber das Alter. <br /> Erfreulicherweise nehmen sowohl Prävalenz als auch Alter unserer zu betreuenden Patienten zu. In einem dänischen Register von 2012 wurde gezeigt, dass die Prävalenz von 1990 bis 2012 von 590 auf 1.537 angestiegen ist, vor allem in der Gruppe der bis 74-Jährigen hat sich die Prävalenz aufgrund der guten Therapieerfolge beinahe verdreifacht. Auch ist ein Anstieg des relativen Überlebens zur durchschnittlichen Population von 5 Jahren bei Männern und Frauen ab 1990 kontinuierlich zu beobachten. Zu diesem Zeitpunkt wurde die autologe Stammzelltransplantation eingeführt und zusätzlich kamen neue Substanzen auf den Markt. Ein schönes Beispiel, wie Patienten von autologer Transplantation sowie Einführung neuer Substanzen profitieren können.<br /> Dieses abschließende Statement gilt sowohl für unsere Myelom- als auch für Lymphompatienten und eventuell auch für Patienten mit akuten Leukämien.</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Passweg JR et al: Hematopoietic SCT in Europe 2013: recent trends in the use of alternative donors showing more haploidentical donors but fewer cord blood transplants. Bone Marrow Transplant 2015; 50(4): 476-82<br /><strong>2</strong> Nagler A et al: Autologous compared with matched and mismatched URD stem cell transplantation in AML in first CR. A study from the EBMT. Bone Marrow Transplant 2015; 50: 1495–1502<br /><strong>3</strong> Arora M et al: Physiologic Frailty Among Hematopoietic Cell Transplantation (HCT) Survivors Suggests Accelerated Aging and Is a Predictor for Premature Mortality: A Report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study (BMTSS). Blood 2015; 126: 739<br /><strong>4</strong> Herrera AF et al: Double Expressing (MYC/BCL2) and Double-Hit Diffuse Large B-Cell Lymphomas Have Inferior Survival Following Autologous Stem Cell Transplantation. Blood 2015; 126: 522<br /><strong>5</strong> Hertzberg MS et al: Early Treatment Intensification with R-ICE Chemotherapy Followed By Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) Using Zevalin-BEAM for Patients with Poor Risk Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) As Identified By Interim PET/CT Scan Performed after Four Cycles of R-CHOP-14: A Multicenter Phase II Study of the Australasian Leukaemia Lymphoma Study Group (ALLG). Blood 2015; 126: 815<br /><strong>6</strong> Jiménez Ubieto A et al: Progression-Free Survival at 24 Months (PFS24) and Complete Response at 30 Months (CR30) from Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) Should be Used As Surrogates for OS in Follicular Lymphoma (FL) Patients. Blood 2015; 126: 521<br /><strong>7</strong> Moreau P et al: Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone (VTD) Is Superior to Bortezomib, Cyclophosphamide and Dexamethasone (VCD) Prior to Autologous Stem Cell Transplantation for Patients with De Novo Multiple Myeloma. Results of the Prospective IFM 2013-04 Trial. Blood 2016; 127: 2569-74<br /><strong>8</strong> Attal M et al: Autologous Transplantation for Multiple Myeloma in the Era of New Drugs: A Phase III Study of the Intergroupe Francophone Du Myelome (IFM/DFCI 2009 Trial). Blood 2015; 126: 391<br /><strong>9</strong> Gay F et al: Autologous Transplantation Versus Cyclophosphamide-Lenalidomide-Prednisone Followed By Lenalidomide-Prednisone Versus Lenalidomide Maintenance in Multiple Myeloma: Long-Term Results of a Phase III Trial. Blood 2015; 126: 392<br /><strong>10</strong> Moreau P et al: Prospective Evaluation of MRI and PET-CT at Diagnosis and before Maintenance Therapy in Symptomatic Patients with Multiple Myeloma Included in the IFM/DFCI 2009 Trial. Blood 2014; 124: 3359<br /><strong>11</strong> Attal M et al: Lenalidomide (LEN) maintenance (MNTC) after high-dose melphalan and autologous stem cell transplant (ASCT) in multiple myeloma (MM): A meta-analysis (MA) of overall survival (OS). 2016 ASCO Annual Meeting, Oral Abstract Session, Abstract 8001<br /><strong>12</strong> Mai K et al: Single versus tandem high-dose melphalan followed by autologous blood stem cell transplantation in multiple myeloma: long-term results from the phase III GMMG-HD2 trial. Br J Haematol 2016; 173(5): 731-41<br /><strong>13</strong> Sharma M et al: Older patients with myeloma derive similar benefit from autologous transplantation. Blood Marrow Transplant 2014; 20: 1796-1803<br /><br /></p>
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