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Auch kleine Schritte sind wichtig und verbessern die Behandlung
<p class="article-intro">Soll die antiendokrine Therapie über fünf Jahre hinaus verlängert werden, und falls ja, womit? Was bringt die Kühlung der Kopfhaut in Bezug auf die Alopezieprävention? Beeinflusst die Radiotherapie das Rekonstruktionsergebnis? Das SABCS 2016 war nicht geprägt von ganz grossen Würfen, trotzdem brachte es wieder viele Antworten auf alltägliche Fragen, die für Patientinnen relevant sind, und es wurden auch neue Substanzen und Behandlungen vorgestellt, die einen kleinen Blick in die Zukunft erlauben.</p>
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<p class="article-content"><p>Eine der wichtigsten News von San Antonio war wohl die Studie zum verlängerten Einsatz der adjuvanten antihormonellen Therapie beim hormonpositiven Mammakarzinom», sagte Moderatorin Renate Haidinger von Brustkrebs Deutschland e.V. einleitend bei der SAKKGesprächsrunde am SABCS 2016. PD Dr. med. Khalil Zaman vom CHUV, Lausanne, befürwortete diese Ansicht und sagte, dass diese Daten nun möglicherweise bestätigten, dass es sinnvoll sei, die antiendokrine Therapie weiterzuführen. Derzeit bleibt die Hauptfrage, für wen und wie lange.<br /> Mit den laufenden Daten gibt es nun mehr Informationen dazu. Patientinnen mit grösseren Tumoren sowie einer Beteiligung der Lymphknoten und einer hohen endokrinen Sensitivität haben davon profitiert. Angesichts der Daten, die in San Antonio gezeigt wurden, sollte die Therapie möglicherweise um zwei bis drei Jahre verlängert werden oder vielleicht sogar noch darüber hinaus.<sup>1</sup> Es stellt sich die Frage, ob dies auch für Patientinnen gilt, die bereits mit einem Aromatasehemmer (AI) behandelt werden. «Ja, denn die neuen Daten sowie die Studie MA-17R<sup>2</sup> zeigen, dass nach einer AI-Therapie auch die Verlängerung der antiendokrinen Therapie noch einen Nutzen bringt», so Zaman.</p> <h2>OS nicht betroffen</h2> <p>Gemäss Dr. med. Andreas Müller, Kantonsspital Winterthur, trifft dies auf das krankheitsfreie Intervall zu, allerdings wird für das Gesamtüberleben (OS) kein Vorteil gezeigt. Somit sollte seiner Ansicht nach eine Abwägung zwischen dem gezeigten Nutzen und der damit verbundenen erhöhten Toxizität vorgenommen werden. «Für einen grossen Teil unserer Patientinnen ist dadurch der Nutzen im besten Falle bescheiden», so Müller. «Daher sollten nur Patientinnen mit einem sehr hohen Rückfallrisiko eine verlängerte antiendokrine Therapie erhalten, während hingegen Patientinnen mit geringem Risiko mit der fünfjährigen Behandlung gut bedient sind.» Dies sind für Haidinger gute Nachrichten für die Mehrheit der Patientinnen: Nicht alle müssen bis zu zehn Jahre behandelt werden. Für Zaman stellte sich diese Frage auch in der MA-17R-Studie. Es gab dort Patientinnen, die 15 Jahre lang behandelt wurden, und diese müssten vielleicht gar lebenslänglich behandelt werden. Schliesslich sehen wir aber für die Mehrheit der Patientinnen, dass bei ihnen möglicherweise keine verlängerte Behandlung erforderlich ist.</p> <h2>Bei wem wird auf jeden Fall die Therapie verlängert?</h2> <p>«Wie steht es mit der nicht kleinen Zahl von Patientinnen, die schon innerhalb der ersten fünf Jahre die Therapie unterbrechen? Ist es ein Problem, wie sie mit den Nebenwirkungen zurechtkommen beziehungsweise wie sie auf die Nebenwirkungen reagieren? Denn dies hat ja auch Konsequenzen bei der Frage, ob die Therapie verlängert werden soll?», fragte Haidinger in die Runde. Für PD Dr. med. Thomas Ruhstaller, Kantonsspital St. Gallen, ist klar, dass nur für Patientinnen, die in den ersten fünf Jahren die Behandlung gut vertragen, die verlängerte antiendokrine Therapie eine Option darstellt. «Nur jenen Patientinnen offerieren wir auch diese Behandlungsoption », so Ruhstaller. Für Zaman sind es genau jene Patientinnen, die auch in den Studien vorkommen, denn exakt diese hatten ja auch der verlängerten Behandlung zugestimmt, weil sie schon bislang mit der Therapie gut zurechtgekommen waren.</p> <h2>Zehn Jahre Tamoxifen besser als fünf Jahre AI?</h2> <p>Für Prof. Dr. med. Roger von Moos, Kantonsspital Graubünden, Chur, gibt es noch einen weiteren Aspekt zu beachten: Für Patientinnen, die nach fünf Jahren AI weiterhin mit einem AI behandelt worden waren, war der klinische Nutzen nicht gleich hoch wie für Patientinnen, die dieses Regime mit Tamoxifen durchlaufen hatten. Hier kam es zu einem bemerkenswerten Vorteil für die verlängerte Behandlung mit Tamoxifen. «Aber vielleicht ist es trotzdem besser, nur fünf Jahre mit einem AI zu behandeln als zehn Jahre mit Tamoxifen, selbst wenn es diesen Direktvergleich nicht gibt», so von Moos. Für ihn ist es wichtig, schon sehr früh darüber nachzudenken, welche Option den Patientinnen angeboten werden soll. «Allerdings bieten wir den Patientinnen schon jetzt bei höherem Risiko einen AI an», so von Moos. Das würde für ihn dann auch bedeuten, dass nicht alle Patientinnen, nicht einmal jene mit einem hohen Risiko, einen AI für zehn Jahre benötigen. Doch das Wichtigste ist, dass wir noch mehr Daten benötigen, um die Frage zu beantworten, wer am meisten von der Verlängerung und, angesichts der vielen Nebenwirkungen – speziell auf die Knochengesundheit –, zu welchem Preis davon profitiert. Beim Stichwort Knochengesundheit stellt sich für Haidinger die Frage des Monitorings bei der Therapie mit einem AI. Von Moos lässt üblicherweise jedes zweite Jahr eine Densitometrie durchführen. Dies führt dann für ihn gleich zu einer weiteren Diskussion: darüber, ob eine den Knochen modifizierende Behandlung von Beginn an durchgeführt werden sollte. Leider wurden hierzu am SABCS keine neuen Daten gezeigt. Wir warten auf diese Daten, die auch die Frage beantworten sollten, ob nebst der günstigen Beeinflussung der Knochengesundheit auch ein positiver Effekt auf das DFS oder gar das OS eintritt.</p> <h2>Brustrekonstruktion nach Radiotherapie</h2> <p>Eine interessante Fragestellung hat eine amerikanische Studie untersucht, nämlich wie Radiotherapie die Ästhetik der Brustrekonstruktion beeinflussen kann.<sup>3</sup><br /> Für Dr. med. Stephanie von Orelli, Triemlispital Zürich, ist es sehr wichtig, darauf zu achten, wie die Rekonstruktion ausgeführt wurde. Rekonstruktionen mit Einbezug von gesundem körpereigenem Gewebe sind besser als solche mit Zuhilfenahme von Prothesen. Somit ist es wichtig, mit der Patientin zu diskutieren, denn es kann zu einem grossen Eingriff kommen, wenn keine Silikonprothese eingesetzt werden kann. Das Hauptaugenmerk dieser Studie lag gemäss Müller auf den Komplikationen: «Es war für mich beruhigend, zu sehen, dass autologe Gewebeimplantationen zur Rekonstruktion nicht zu mehr Komplikationen führten, unabhängig davon, ob eine Bestrahlung stattfand oder nicht. Hingegen hatten Patientinnen mit einem Implantat eine hohe Komplikationsrate, wenn sie anschliessend bestrahlt wurden (Abb. 1).»</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1701_Weblinks_s30_abb1.jpg" alt="" width="1457" height="760" /></p> <h2>Zirkulierende Tumorzellen bald in der klinischen Praxis?</h2> <p>Eine Präsentation am SABCS 2016 betraf zirkulierende Tumorzellen.<sup>4</sup> Für Zaman sind zirkulierende Tumorzellen (CT) genau wie zirkulierende Tumor-DNA (ct- DNA) interessant, weil sie leicht nachzuweisen sind und auch das Follow-up ohne Biopsie auskommt: «Die Studienergebnisse waren sehr überzeugend, weil sowohl die Anzahl der Zellen als auch die Anwesenheit oder ihr Fehlen eine wichtige Information darstellen. Für alle unsere Patientinnen, denen wir eine adjuvante Behandlung oder auch eine verlängerte antiendokrine Therapie anbieten möchten, könnte diese Methode, einmal in der Praxis angekommen, nützlich sein, beispielsweise für die Motivation.» Für Müller wäre das Ziel, adjuvante Chemotherapien zu umgehen, sofern keine CT mehr nachweisbar sind und sich dieser Parameter auch klinisch validieren lässt. Immerhin konnte diese Studie auch beim Vorliegen einer erhöhten Menge an CT eine prognostische Aussage machen. Braucht es somit mehr klinische Studien? Von Moos erinnert sich an Studien von Ingo Diel aus den Neunzigerjahren des vorigen Jahrhunderts bei Aspiraten aus dem Knochenmark, in denen bei bis zu einem Drittel der Patienten Tumorzellen im Knochenmark nachgewiesen werden konnten. «Allerdings war dies nicht prognostisch für das Überleben, weil Tumorzellen ‚irgendwie‘ zirkulieren, was nicht neu ist», so von Moos. Mit der neuen Technik können die CT besser nachgewiesen werden, doch die Interpretation der Daten ist für ihn noch ziemlich unklar. Einen Einsatz sieht er im palliativen Setting, um zu überprüfen, wie eine Therapie anschlägt. «Möglicherweise kann die Progression bereits an den CT abgelesen werden, bevor sie in der Computertomografie nachweisbar ist. So funktioniert dies bereits beim Kolonkarzinom und vielleicht ist dies auch beim Mammakarzinom der Fall», vermutet von Moos.<br /> Derzeit sieht das Panel die Methode vor allem bei der Durchführung von klinischen Studien als zusätzliches Mittel zur Stratifizierung der Patientinnen beispielsweise in Bezug auf die verschiedenen Formen des klinischen Ansprechens. Am SABCS wurden auch Studien zu ct-DNA besprochen. Für Ruhstaller ist es derzeit schwierig, abzuwägen, welche Methode nun besser ist oder sich künftig durchsetzen wird. Für Dr. med. Ursula Hasler, Kantonsspital St. Gallen, wäre es attraktiv, wenn die «Flüssigbiopsie» also der Nachweis mittels PCR, verfügbar wäre, um Chemotherapien zu umgehen. Neben der prognostischen Information wäre für Müller auch die prädiktive wichtig, um den Nutzen einer geplanten Therapie abzuschätzen.</p> <h2>Scalp-Cooling: Länger könnte besser sein</h2> <p>Für Hasler hat die SCALP-Studie einen praxisändernden Einfluss.<sup>5</sup> Die erste randomisierte Studie konnte zeigen, dass mittels Kühlung der Kopfhaut im Vergleich zur Nichtanwendung der Methode weniger Alopezien auftraten. «Dies erachte ich als grossen Nutzen, allerdings wurde das Problem von Metastasen der Kopfhaut nicht genügend untersucht, doch ist es gemäss der Studienpräsentatorin sehr selten. Vielleicht sollten wir nach der Rückkehr diese Methode wieder in Betracht ziehen», so Hasler. In St. Gallen wird die Methode laut Ruhstaller schon seit mehreren Jahren bei den Taxanen eingesetzt. «Bei der Studienpräsentation dachte ich, dass eigentlich wir diese Studie hätten durchführen sollen», meint Ruhstaller. Überraschend war für ihn, dass immerhin 20 % der Patientinnen, die Anthrazykline erhalten hatten, nicht unter einer Alopezie litten. In St. Gallen wird die doch etwas unangenehme Methode bei Patientinnen mit Anthrazyklinen nicht empfohlen, weil dort trotz Scalp- Cooling ohnehin von einem hundertprozentigen Haarverlust ausgegangen wird. Die Daten der Studie werden von Zaman infrage gestellt, weil die verabreichten Dosierungen eher niedrig waren: «Ich bin nicht sicher, ob bei einer Dosierung von 100mg Docetaxel wirklich trotz Kühlung kein Haarverlust auftritt.» Die Ergebnisse unter Anthrazyklintherapie zweifelt auch von Moos an. Er wendet die Methode schon seit längerer Zeit an und hat einst im palliativen Setting eine eigene Studie durchgeführt. «Wir konnten nicht sehen, dass Patientinnen unter Anthrazyklintherapie davon zu profitieren vermochten», so von Moos. Eine Erklärung für die Studienergebnisse liefert von Orelli: «Die Methode muss sehr lange angewendet werden. Die Autoren teilten mit, dass sie bereits 16 Minuten vor Infusionsbeginn einsetzt und erst 90 Minuten nach Infusionsende abgesetzt wird.» In St. Gallen und Chur dauert die Anwendung nicht so lange, was gemäss Müller eine Erklärung für die Diskrepanz der Studienergebnisse mit den Schweizer Erfahrungen sein könnte.</p> <h2>Duloxetin ist keine Option für alle Patientinnen mit AI</h2> <p>Gelenkschmerzen unter AI sind für viele Patientinnen ein Problem und am SABCS wurde hierzu laut Haidinger auch eine Studie<sup>6</sup> vorgestellt, wie diese behandelt werden könnten: «Werden Sie die Anregung nach Hause nehmen und in der Praxis umsetzen?» Hasler bezog sich auf eine Studie mit Duloxetin, die zeigte, dass die Gelenksschmerzen abnahmen: «Ich denke, dass wir die Idee nach Hause nehmen sollten.» Allerdings hat auch dieses Präparat Nebenwirkungen, beispielsweise im Gastrointestinaltrakt. Die eigentliche gute Nachricht war aber für Hasler, dass auch die Placebobehandlung die Schmerzen zu reduzieren vermochte (Tab. 1), und sie bleibt in Bezug auf Duloxetin zurückhaltend: «Ich glaube nicht, dass sich der Einsatz des Mittels angesichts der Nebenwirkungen lohnt.»<br /> Interessant zu sehen ist für Müller, dass die Wirkung sehr schnell, schon nach zwei Wochen, einsetzte, dann jedoch zurückging. Somit könnte vielleicht ein Versuch gewagt werden, um dann zu sehen, wie sich die Therapie entwickelt. Doch eine Option für alle Patientinnen mit AI sieht auch Müller nicht.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1701_Weblinks_s30_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="606" /></p> <h2>Everolimus unbestritten, Buparlisip mit offenen Fragen</h2> <p>Die PrECOG-0102-Studie mit Fulvestrant plus Everolimus versus Placebo bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor( HR)-positivem, HER2-negativem metastasierendem, gegenüber einer AITherapie resistentem Brustkrebs bringt dank der Zugabe von Everolimus ein signifikant längeres PFS.<sup>7</sup> Die Studie ist gemäss Zaman klinisch brauchbar, weil damit nun noch mehr Wahlmöglichkeiten für die Patientin bestehen, auch anbetrachts dessen, dass nun zudem die CDK4/6-Inhibitoren bereitstehen. Allerdings ist die Kombination gemäss Müller in der Schweiz noch nicht kassenzulässig.<br /> Die BELLE-3-Studie hat Buparlisib (BUP) plus Fulvestrant versus Placebo plus Fulvestrant untersucht, dies bei postmenopausalem HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs und AI-Therapie mit Progression unter oder nach einer mTOR-Inhibitor- basierenden Behandlung.<sup>8</sup> Gemäss der Auswertung der ct-DNA und der Rate an klinischem Benefit (CBR) erreichte BELLE-3 den primären Endpunkt in der gesamten Studienpopulation: Das PFS war im BUP-Arm im Vergleich zum Placeboarm länger bei Patientinnen mit einer PIK3CA-Mutation als bei Patientinnen mit der Wildtypform. Nach allen vorgängigen Studien, bei denen nicht so recht klar wurde, ob BUP nun wirkt oder nicht, zeigt die BELLE-3-Studie laut Zaman, dass die Substanz wirksam ist. «Nun muss festgestellt werden, wie und bei wem sie eingesetzt werden soll», so Zaman. Für Ruhstaller gilt es allerdings zu berücksichtigen, wie die Studien angelegt war und dass die Placebogruppe mit Fulvestrant alleine nach der ganzen Vorgeschichte der behandelten Patientinnen als unethische Anlage zu betrachten sei, weil ausserhalb einer Studie dies niemand wagen würde. Zudem war auch der Unterschied im PFS nicht überragend. Für von Moos ist es eine wichtige Studie, die zeigt, dass die CDK4/6-Inhibitoren eine Rolle bei der antiendokrinen Therapie spielen: «Trotzdem ist BKM120 (Buparlisib) eine hochtoxische Medikation, speziell gilt es die neurologischen Nebenwirkungen wie Angst, Depression und auch neurotische Situationen zu berücksichtigen. Darum ist es definitiv keine Medikation, die früher eingesetzt werden sollte», so von Moos. Es bleiben für ihn viele offene Fragen in Bezug auf die beste Verwendung und die beste Linie auch angesichts der nun verfügbaren mTOR- und CDK4/6 Inhibitoren.</p> <h2>Immuntherapie: Es bleibt noch viel zu tun</h2> <p>Das SABCS gab laut Hasler wiederum eine Fülle von Einsichten und offenbarte auch neue vielversprechende Substanzen, allerdings bleibt noch offen, wie diese in die Therapielinien eingebaut werden sollen in Bezug auf die Kombination und Sequenz der Therapien. Schliesslich wurde auch viel Basiswissenschaft vermittelt, was gemäss Haidinger durchaus auch zu neuen Therapien führen kann. Und schliesslich gab es laut von Moos auch viele Berichte zur Immuntherapie beim Mammakarzinom: «Doch am Ziel sind wir noch nicht angelangt, denn wir wissen nicht, wer womit behandelt werden soll, und es sind auch keine prädiktiven Marker bekannt. Somit bleibt noch viel Arbeit zu leisten», so von Moos abschliessend.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: SAKK-Roundtable mit Dr. med. Ursula Hasler, Kantonsspital
St. Gallen; Prof. Dr. med. Roger von Moos, Kantonsspital
Graubünden, Chur; PD Dr. med. Thomas Ruhstaller,
Kantonsspital St. Gallen; Moderatorin Renate Haidinger,
München; PD Dr. med. Khalil Zaman, CHUVE, Lausanne;
Dr. med. Andreas Müller, Kantonsspital Winterthur; Dr.
med. Stephanie von Orelli, Triemlispital Zürich, San Antonio
Breast Cancer Symposium (SABCS), 6.–10. 12. 2016,
San Antonio
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Mamounas EP et al: A randomized, double-blinded, placebo- controlled clinical trial to evaluate extended adjuvant endocrine therapy (5 years of letrozole) in postmenopausal women with hormone-receptor positive breast cancer who have completed previous adjuvant endocrine therapy: Initial results of NRG oncology/NSABP B-42. Oral Presentation S1-05, SABCS 2016 <strong>2</strong> Goss PE et al: Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N Engl J Med 2016; 375: 209-219 July 21, 2016DOI: 10.1056/ NEJMoa1604700 <strong>3</strong> Jagsi R et al: Impact of radiotherapy on complications and patient-reported satisfaction with breast reconstruction: Findings from the prospective multicenter MROC study. SABCS 2016, Oral Presentation S3- 07 <strong>4</strong> Paoletti C et al: Circulating tumor cell number and CTC-endocrine therapy index predict clinical outcomes in ER positive metastatic breast cancer patients: Results of the COMETI Phase 2 trial. SABCS 2016, Poster Presentation P1-01-01 <strong>5</strong> Nangia JR et al: Scalp cooling alopecia prevention trial (SCALP) for patients with early stage breast cancer. SABCS 2016, Oral Presentation S5-02 <strong>6</strong> Henry NL et al: Randomized, placebo-controlled trial of duloxetine for aromatase inhibitor (AI)-associated musculoskeletal symptoms (AIMSS) in early stage breast cancer (SWOG S1202). SABCS 2016, Oral Presentation S5-06 <strong>7</strong> Kornblum NS et al: PrECOG 0102: A randomized, doubleblind, phase II trial of fulvestrant plus everolimus or placebo in post-menopausal women with hormone receptor (HR)-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (MBC) resistant to aromatase inhibitor (AI) therapy. SABCS 2016, Oral Presentation S1-02 <strong>8</strong> Di Leo A et al: BELLE-3: A phase III study of buparlisib + fulvestrant in postmenopausal women with HR+, HER2-, aromatase inhibitor-treated, locally advanced or metastatic breast cancer, who progressed on or after mTOR inhibitor-based treatment. SABCS 2016, Oral Presentation S4-07</p>
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