ASCO-Highlights zum Thema «Head & Neck Cancer»

Leading Opinions

Autor:

Prof. Dr. med. Miklos Pless

Medizinische Onkologie, Kantonsspital Winterthur

Autor:

PD Dr. med. Dr. phil. nat. Sacha Rothschild

Korrespondierender Autor Medizinische Onkologie Universitätsspital Basel E-Mail: sacha.rothschild@usb.ch

08.09.2016

Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches sind eine grosse therapeutische Herausforderung. Bei lokalisierten und lokal fortgeschrittenen Tumoren sind die interdisziplinäre Besprechung und Festlegung des Therapiekonzeptes von grösster Bedeutung, um den Patienten eine möglichst hohe Heilungsrate bei möglichst gutem funktionellem Ergebnis und geringer Langzeittoxizität zu ermöglichen. Die Prognose in der rezidivierten/metastasierten Situation ist ungünstig. Bisher konnten nur wenige Therapien einen signifikanten Nutzen in dieser Situation zeigen. <hr /> <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite46.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Lokal fortgeschrittene Tumorstadien</h2> Nach Resektion von lokal fortgeschrittenen Tumoren ist eine adjuvante Radiotherapie indiziert. Bei hohem Risiko (R1-Resektion, extrakapsuläres Tumorwachstum) wird eine kombinierte Radiochemotherapie durchgeführt.1–3 Eine grosse Studie aus dem Tata Memorial Centre in Mumbai untersuchte drei unterschiedliche adjuvante Behandlungsoptionen bei lokal fortgeschrittenen Mundhöhlenkarzinomen mit mindestens einem Risikofaktor (extrakapsuläres Tumorwachstum, ≥2 regionale Lymphknoten, R1-Resektion, Hautinfiltration, Perineuralscheideninfiltration, lymphovaskuläre Invasion).4 900 Patienten wurden in folgende drei Arme randomisiert: (1) konventionelle Radiotherapie (60Gy in 30 Fraktionen, 5x/Woche); (2) Radiochemotherapie mit Cisplatin 30mg/m2 wöchentlich; (3) akzelerierte Radiotherapie (60Gy in 30 Fraktionen, 6x/Woche). 60 % der Patienten wiesen ein extrakapsuläres Wachstum in den Lymphknoten auf. In der lokoregionären Kontrolle zeigte sich kein Unterschied zwischen den drei Gruppen (lokoregionäre Kontrolle nach 5 Jahren: 61 % vs. 66 % vs. 59 % ). Auch das krankheitsfreie («disease-free survival», DFS) und das Gesamtüberleben («overall survival», OS) waren nicht unterschiedlich. In einer Subgruppenanalyse zeigte sich ein signifikanter Vorteil in der lokoregionären Kontrolle, dem DFS und OS zugunsten der kombinierten Radiochemotherapie respektive der akzelerierten Radiotherapie für Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren (T3–4 N2–3) und extrakapsulärem Tumorwachstum (5-Jahres-Überleben: 16 % vs. 38 % vs. 40 % ). Damit unterstreicht diese Studie die bisherige Praxis in der Behandlung von resezierten lokal fortgeschrittenen Tumoren. Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren, die nicht reseziert werden können oder bei denen ein organerhaltendes Vorgehen gewählt wird, ist die kombinierte Radiochemotherapie mit Cisplatin die Behandlung der Wahl.5 Alternativ kann die Radiotherapie mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab (Radioimmuntherapie) kombiniert werden.6 Die GORTEC-2007-01-Studie untersuchte, ob die Kombination von Radiotherapie mit Cetuximab und Chemotherapie (Carboplatin 70mg/m2 d1 + 5-FU 600mg/m2 d1–4 in den Wochen 1, 4 und 7) der Radioimmuntherapie überlegen ist.7 Aus einer früheren Studie ist bereits bekannt, dass diese Tripelkombination einer Radiochemotherapie mit Cisplatin nicht überlegen ist.8 In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit einem Stadium III/IV (T0–T4, N0–N2a, M0). Ein N2b-Befall war erlaubt, falls die Lymphknoten nicht klinisch palpabel waren. Insgesamt wurden 406 Patienten randomisiert. 61 % der Patienten hatten ein Oropharynxkarzinom, die allermeisten ein Stadium T3/T4 und zwei Drittel einen Lymphknotenbefall, 79 % in beiden Armen waren p16-negativ. Rund 90 % der Patienten in beiden Armen erhielten die vorgesehene Radiotherapie. Allerdings war die Compliance hinsichtlich Cetuximab im Chemotherapiearm signifikant schlechter, so haben nur 72 % der Patienten ≥7 Gaben von Cetuximab erhalten, im Kontrollarm waren dies 85 % (p=0,003). Die Mukositis zeigte im Kombinationsarm eine deutliche Steigerung zu Grad 3/4 (64 % und 9 % ). Auch zeigte sich eine deutlich höhere Lebertoxizität (33 % vs. 18 % ). Patienten unter der Tripeltherapie brauchten häufiger eine Ernährungssonde (67 % vs. 54 % , p=0,01). Auch mussten mehr Patienten hospitalisiert werden (42 % vs. 22 % , p<0,0001). Das PFS als primärer Endpunkt konnte verbessert werden (HR: 0,73; p=0,015), ebenso die sekundären Endpunkte wie lokoregionäre Kontrolle (HR: 0,54; p=0,0005). Nach drei Jahren lag das PFS bei 52,3 % im Kombinationsarm vs. 40,5 % im Cetuximab-RT-Arm. Das Gesamtüberleben war statistisch nicht unterschiedlich mit einer HR von 0,80 (95 % CI: 0,61–1,05; p=0,11), die Überlebensraten nach 3 Jahren lagen bei 60,8 % und 54,9 % . Die Autoren zogen aus diesen Ergebnissen den Schluss, dass eine Tripeltherapie machbar ist und eine mögliche neue Behandlungsoption darstellt, insbesondere für Patienten, bei denen eine hoch dosierte Cisplatin-Gabe nicht möglich ist, jedoch eine Chemotherapie mit Carboplatin und 5-Fluorouracil infrage kommt. Diese Studie kann auch dahingehend interpretiert werden, dass eine Kombination der Radiotherapie mit einem Platinderivat notwendig ist und dadurch die bestmögliche Tumorkontrolle erreicht werden kann. Dieselbe Arbeitsgruppe untersuchte den Stellenwert der Induktionstherapie bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren.9 360 Patienten mit einem ausgedehnten Lymphknotenbefall (N2b/c–N3) wurden randomisiert zwischen einer Induktionschemotherapie mit 3 Zyklen Docetaxel/Platinum/5-FU (TPF) gefolgt von einer kombinierten Radioimmuntherapie mit Cetuximab und einer alleinigen Radiochemotherapie mit Carboplatin und 5-FU. Auch in dieser Studie hatte die Mehrheit der Patienten ein Oropharynxkarzinom und rund 80 % einen T3/T4-Tumor. 83 % der Patienten im Induktionschemotherapiearm erhielten alle 3 Zyklen TPF, die Ansprechrate lag bei 44,5 % . Die Toxizität war erheblich: mit 17 % febriler Neutropenie und 12 Patienten (7 % ), die während oder innert 30 Tagen nach der Induktionstherapie verstorben sind. Die Studie war negativ, es zeigte sich kein Unterschied im PFS (HR: 0,93, p=0,58), in der lokoregionären Kontrolle (HR: 0,98; p=0,9) oder im OS (HR: 1,12; p=0,39). Diese Studie bestätigt damit die negativen Resultate anderer Studien zur Induktionschemotherapie.10–13 Eine weitere wichtige Studie untersuchte die beste Erstlinienchemotherapie beim metastasierten Nasopharynxkarzinom (NPC).14 362 Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten alle 3 Wochen entweder Cisplatin (80mg/m2 d1) und Gemcitabin (1000mg/m2 d1/8) oder Cisplatin (80mg/m2 d1) und 5-FU (4000mg/m2 kontinuierliche Infusion über 96 Stunden). Der primäre Endpunkt war PFS, sekundäre Endpunkte waren Ansprechrate und OS. Die Kombination Cisplatin/Gemcitabin war Cisplatin/5-FU in allen Bereichen signifikant überlegen: Das PFS betrug 7,0 vs. 5,6 Monate (HR: 0,55; p<0,01), die Ansprechrate lag bei 64 % vs. 42 % (p<0,001) und das mediane OS war 29,1 vs. 20,9 Monate (HR: 0,62; p=0,002). Damit sind in der ersten Therapielinie neu Cisplatin und Gemcitabin die Therapie der Wahl bei metastasiertem NPC. <h2>Immuntherapie</h2> Wie bei anderen soliden Tumoren haben wir in den letzten zwei Jahren bereits interessante Resultate zu Immuncheckpoint-Inhibitoren in der Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren gesehen. Vor wenigen Wochen wurde am AACR-Kongress die erste randomisierte Studie (CheckMate-141) vorgestellt, in welcher bei rezidivierten/metastasierten Tumoren nach vorhergehender platinbasierter Therapie die Behandlung mit Nivolumab (3mg/kg alle 2 Wochen) gegen eine konventionelle Behandlung gemäss lokalem Prüfer (Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab) verglichen worden war.15 Es wurden insgesamt 361 Patienten randomisiert (2:1 Randomisierung), die Studie wurde nach einer geplanten Interimsanalyse frühzeitig abgebrochen, weil sich ein Vorteil für Nivolumab zeigte. Das mittlere Überleben konnte von 5,1 auf 7,5 Monate verlängert werden (HR: 0,70, p=0,0101). Der Überlebensvorteil zeigte sich in allen Subgruppen, unabhängig von der PD-L1-Expression oder dem HPV-Status. Beim ASCO-Meeting wurden diese Daten nochmals präsentiert, insbesondere wurden die Subgruppenanalyse für PD-L1-Expression und HPV-Status diskutiert.16 Zudem wurden Daten zur Lebensqualität gezeigt, die eine deutliche Verbesserung in den Lebensqualitätsaspekten bei mit Nivolumab behandelten Patienten verdeutlichten. Die Phase-I-Studie KEYNOTE-012 konnte die Wirksamkeit des Anti-PD-1- Antikörpers Pembrolizumab bei vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem/metastasiertem Kopf-Hals-Tumor zeigen, die Dosis lag bei 10mg/kg alle 2 Wochen. Dieses Jahr wurden Langzeitresultate (16 Monate nach Einschluss des letzten Patienten) vorgestellt.17 Die Ansprechrate lag bei 18 % (HPV-positiv 24 % ). Patienten, die vorher mit Platin behandelt wurden, hatten eine Ansprechrate von 17 % , solche die Platin und Cetuximab bekamen, hatten eine Ansprechrate von 15 % . 71 % der Patienten mit Tumoransprechen zeigten ein Ansprechen von über einem Jahr, das mittlere Überleben lag bei 8 Monaten. In einer separaten Biomarkeranalyse konnte gezeigt werden, dass die PD-L1-Expression in Tumor- und Immunzellen ein besserer Prädiktor ist als die üblicherweise bestimmte Expression in Tumorzellen alleine.18 Zudem erlaubten die PD-L2-Expression in Tumor- und Immunzellen sowie eine Genexpressionssignatur (IFN-γ-Signatur) eine gute Prädiktion hinsichtlich des Tumoransprechens. Die KEYNOTE-055-Studie war eine einarmige Phase-II-Studie für Patienten mit rezidiviertem/metastasiertem Kopf-Hals-Tumor und Progress nach Platin und Cetuximab.19 Die Patienten wurden mit einer fixen Dosis von Pembrolizumab 200mg alle 3 Wochen behandelt. Insgesamt wurden 172 Patienten eingeschlossen, davon hatten 84 % mindestens zwei vorherige Therapien. Es zeigte sich eine Ansprechrate von 18 % , sie war bei HPV-positiven Patienten (22 % vs. 16 % ) und PD-L1-positiven Patienten (17 % vs. 8 % ) etwas höher. Das PFS lag bei 2,1 Monaten. Nach 6 Monaten lebten noch 65 % der Patienten und 24 % waren ohne Progression. <h2>Neue Therapieansätze bei Kopf-Hals-Tumoren</h2> Der PI3K/Akt/mTOR-Signalweg ist bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren häufig aktiviert. Dies geschieht unter anderem durch eine Amplifikation (20–40 % ) oder Mutation (15 % ) von PIK3CA oder einen Verlust von PTEN (30–50 % ).20–22 In der BERIL-1-Studie wurden 148 Patienten mit rezidiviertem/metastasiertem Kopf-Hals-Tumor nach Versagen einer vorhergehenden platinbasierten Chemotherapie zwischen Paclitaxel in Kombination mit dem PI3K-Inhibitor Buparlisib oder Paclitaxel und Placebo randomisiert.23 Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS. Mit Ausnahme des HPV-Status (67 % für Buparlisib vs. 79 % für Placebo) sowie der Vortherapie mit EGFR-Inhibitoren (52 % vs. 38 % ) waren die Patientencharakteristika gleichmässig zwischen den beiden Gruppen verteilt. Das PFS konnte von 3,5 auf 4,6 Monate verlängert werden (HR: 0,65; p=0,011). Auch im Gesamtüberleben zeigte sich ein signifikanter und in absoluten Zahlen noch grösserer Unterschied (10,4 vs. 6,5 Monate, HR: 0,72; p=0,041). Die Ansprechrate der gesamten Population lag bei 39,2 % mit Buparlisib und Paclitaxel (vs. 13,9 % mit Paclitaxel alleine). Interessanterweise war der Unterschied im Ansprechen insbesondere bei den HPV-negativen Patienten deutlich (39,6 % vs. 11,3 % ), was vor allem auf das schlechte Ansprechen dieser Patienten auf Paclitaxel alleine zurückzuführen ist. In der Subgruppenanalyse zeigte sich ebenfalls ein grösserer Nutzen von Buparlisib bei den HPV-negativen Patienten. Mit Ausnahme des Oropharynxkarzinoms (das häufiger HPV-positiv ist) hatten alle anderen Lokalisationen einen deutlichen Nutzen von Buparlisib. Die hauptsächlichen Toxizitäten Grad 3/4 im Kombinationsarm waren Hyperglykämie (22 Patienten), Anämie (18 Patienten) und Neutropenie (17 Patienten). Die Abbruchrate wegen Toxizität war in der mit Buparlisib behandelten Gruppe geringer (10 vs. 14 Patienten). Damit kann die Behandlung mit Paclitaxel und Buparlisib in der Zweitlinientherapie als eine neue Behandlungsoption angesehen werden. Buparlisib ist bisher nicht zugelassen. <h2>Zusammenfassung</h2> Am diesjährigen ASCO-Meeting wurden im Bereich Kopf-Hals-Tumoren viele interessante Studien vorgestellt. Bei den lokal fortgeschrittenen Tumoren haben die diskutierten Studien im Wesentlichen den heutigen Standard bestätigt. Nach einer Tumorresektion sollte bei hohem Risiko eine adjuvante Radiochemotherapie mit Cisplatin durchgeführt werden, sonst eine konventionelle Radiotherapie alleine. Bei nicht resektablen Tumoren ist die kombinierte Radiochemotherapie mit Cisplatin die Therapie der Wahl, die Radioimmuntherapie mit Cetuximab stellt eine Alternative dar. Bei HPV-negativen Patienten, die sich nicht für Cisplatin qualifizieren, stellt die Radiotherapie in Kombination mit Carboplatin/5-FU und Cetuximab eine neue Option dar. In der palliativen Situation ist die Chemoimmuntherapie mit Platin/5-FU und Cetuximab die Therapie der Wahl in der ersten Linie.24 In der zweiten Linie gibt es mit den Immuncheckpoint-Inhibitoren (Nivolumab, Pembrolizumab) sowie mit dem PI3K-Inhibitor Buparlisib in Kombination mit Paclitaxel neue Therapieoptionen, die zurzeit noch nicht zugelassen sind. Interessenkonflikte: SR: Honorare für die Teilnahme an Advisory Boards von AstraZeneca, BMS, Merck und MSD. Finanzielle Unterstützung von Forschungsprojekten durch AstraZeneca, BMS und Merck MP: Honorare für die Teilnahme an Advisory Boards von Merck, BMS, MSD, Eli-Lilly <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Cooper JS et al: Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004; 350: 1937-44 2 Bernier J et al: Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1945-52 3 Bernier J et al: Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head Neck 2005; 27: 843-50 4 Ghosh Laskar S et al: Phase III randomized trial of surgery followed by conventional radiotherapy (5 fr/Wk) (arm A) vs concurrent chemoradiotherapy (arm B) vs accelerated radiotherapy (6fr/Wk) (arm C) in locally advanced, stage III and IV, resectable, squamous cell carcinoma of oral cavity- oral cavity adjuvant therapy (OCAT): final results (NCT00193843). ASCO Annual Meeting 2016, Oral Abstract Session, Abstract #6004 5 Pignon JP et al: Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 2009; 92: 4-14 6 Bonner JA et al: Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. 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ASCO Annual Meeting 2016, Oral Abstract Session, Abstract #6000 10 Haddad R et al: Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14(3): 257-64 11 Hitt R et al: A randomized phase III trial comparing induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as treatment of unresectable head and neck cancer. Ann Oncol 2014; 25: 216-25 12 Cohen EEW et al: Phase III randomized trial of induction chemotherapy in patients with N2 or N3 locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2014; 32: 2735-43 13 Budach W et al: Induction chemotherapy followed by concurrent radio-chemotherapy versus concurrent radio-chemotherapy alone as treatment of locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC): a meta-analysis of randomized trials. 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ASCO Annual Meeting 2016, Clinical Science Symposium, Abstract #6012 18 Chow LQM et al: Biomarkers and response to pembrolizumab (pembro) in recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). ASCO Annual Meeting 2016, Clinical Science Symposium, Abstract #6010 19 Bauml J et al: Preliminary results from KEYNOTE-055: Pembrolizumab after platinum and cetuximab failure in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). ASCO Annual Meeting 2016, Clinical Science Symposium, Abstract #6011 20 Pedrero JMG et al: Frequent genetic and biochemical alterations of the PI3-K/AKT/PTEN pathway in head and neck squamous cell carcinoma. Int J Cancer 2005; 114: 242-8 21 Cancer Genome Atlas Network: Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas. Nature 2015; 517: 576-82 22 Squarize CH et al: PTEN deficiency contributes to the development and progression of head and neck cancer. Neoplasia 2013; 15: 461-71 23 Soulieres D et al: BERIL-1: A phase II, placebo-controlled study of buparlisib (BKM120) plus paclitaxel in patients with platinum-pretreated recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). ASCO Annual Meeting 2016, Oral Abstract Session, Abstract #6008 24 Vermorken JB et al: Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1116-27 </div>

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