Antikörper-Wirkstoff-Konjugate auf dem Vormarsch

Derzeit werden zahlreiche Antikörper-Wirkstoff-Konjugate beim Lungenkarzinom klinisch geprüft. Sowohl alleine als auch in Kombination mit anderen Antitumortherapien zeigen die Substanzen grosses Potenzial.

Daten bei EGFR-mutierten Tumoren

Derzeit befindet sich eine Vielzahl von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) bei Patient:innen mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) in klinischer Entwicklung. Einige haben in den USA bereits die «Breakthrough Therapy Designation» der FDA bekommen. Das bispezifische EGFRxHER3-gerichtete ADC Izalontamab Brengitecan (Iza-Bren) bedingte beim vorbehandelten, EGFR-mutierten NSCLC als Monotherapie eine Gesamtansprechrate (ORR) von 47%, ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 6,9 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 24,8 Monaten.¹ Im selben Setting konnte die OptiTROP-Lung03-Studie die Effektivität des TROP2-gerichteten ADC Sacituzumab Tirumotecan nachweisen; im Vergleich zu Docetaxel fanden sich Verlängerungen von PFS (HR: 0,30; p<0,0001) und OS (HR: 0,49; p=0,007).²

Durch Kombinationen lässt sich eine Steigerung erreichen. In der LUMINOSITY-Studie bewirkte die Zugabe des c-Met-gerichteten ADC Telisotuzumab Vedotin (Teliso-v) zu Osimertinib nach Progression unter Osimertinib in der Erstlinie eine ORR von 50%.³ Aktuell prüft die Phase-III-Studie TROPION-Lung14 die Erstlinienkombination aus Osimertinib und dem TROP2-gerichteten ADC Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd). Es ist noch abzuklären, wie ADC sich am besten in die Behandlungslandschaft des fortgeschrittenen EGFR-positiven NSCLC einfügen. Auf dem Prüfstand stehen Aspekte wie die optimalen Sequenzstrategien, Patient:innenselektion, ZNS-Aktivität und Sicherheit.

Nichtonkogenabhängige Erkrankung

In ähnlicher Weise werden ADC beim nichtonkogenabhängigen NSCLC evaluiert. Hier existieren zwei Strategien hinsichtlich der Patient:innenselektion. Ein Biomarker-unselektierter Ansatz ist bei hoher Biomarkerexpression (d.h. TROP2, EGFR, ITB-6, B7-H3) möglich, während ein Biomarker-selektierter Ansatz bei moderater oder geringer Expression (d.h. CEACAM5, c-MET, HER2, HER3) sinnvoll erscheint.

Enttäuschende Ergebnisse erbrachten die Studien TROPION-Lung01 und EVOKE-01 für Dato-DXd bzw. Sacituzumab Govitecan im Biomarker-unselektierten Setting; gegenüber Docetaxel konnte kein OS-Vorteil erzielt werden.^4,5 Die dritte negative Phase-III-Studie ist CARMEN LC03, die ihren koprimären Endpunkt (PFS und OS) verfehlte.⁶ Hier wurde Tusamitamab Ravtansine bei hoher CEACAM5-Expression mit Docetaxel verglichen.

Andererseits bildeten erfolgreiche Studien auf der Basis Biomarker-selektierter Ansätze die Grundlage für die FDA-Zulassungen von Teliso-v und Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) bei c-Met-Protein- bzw. HER2-überexprimierenden Tumoren im Setting mit Vorbehandlungen, wenn auch in kleinen Patient:innenkohorten.^7,8 Teliso-v induzierte in LUMINOSITY bei hoher c-MET-Expression eine ORR von 35% und ein medianes PFS von 5,5 Monaten.⁷ In der DESTINY-Lung01-Studie resultierte in der Gruppe mit hoher HER2-Expression (IHC 3+) unter T-DXd eine ORR von 53%.⁸

Ein Beispiel für ein ADC mit einem innovativen Target ist Sigvotatug Vedotin (SV), das an Integrin Beta 6 ansetzt. Präliminäre Daten zeigten eine ORR von 32,5% und ein medianes PFS von 6,4 Monaten bei Patient:innen mit nicht squamösem NSCLC.⁹ Die Phase-III-Studie Be6A Lung-01 evaluiert SV in diesem Setting in der Zweitlinie. Weitere Phase-III-Zweitlinienstudien sind TeliMET NSCLC-01, die Teliso-v bei ausgewählten Patient:innen mit c-MET-Überexpression prüft, und eine Studie zu Iza-Bren bei EGFR-Wildtyp. In allen Fällen gelangt Docetaxel als Kontrolltherapie zur Anwendung.

Intensivierung der Therapie in der Erstlinie

Mehrere Phase-I/II-Studien testeten Erstlinienkombinationen von ADC mit Chemotherapie, Immuntherapie oder beiden Ansätzen, beispielsweise TROPION-Lung02, TROPION-Lung04 mit Dato-DXd oder EVOKE-02 mit Saci-Govitecan. Sowohl die Doublette als auch die Triplette bewirkten anhaltende Antitumoraktivität, jedoch auch substanzielle Raten an unerwünschten Arzeneimittelwirkungen.¹⁰ Derzeit evaluiert eine Reihe von Phase-III-Studien Kombinationen aus ADC und Immuncheckpoint-Inhibitoren in der Erstlinie beim metastasierten NSCLC mit hoher PD-L1-Expression (≥50%), PD-L1<50% und Allcomers (Tab. 1).

Antworten im Kontext des Erstlinieneinsatzes von ADC müssen noch auf Fragen nach der optimalen Behandlungsdauer, der Lebensqualität und der Sicherheit gefunden werden. Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswahl der Patient:innen zu verbessern, die am meisten von einer Intensivierung der Therapie profitieren könnten.

Ergebnisse aus demperioperativen Setting

Ein weiterer wichtiger Forschungsbereich ist die Frühphase der Erkrankung. Die Phase-II-Plattformstudie NEOCOAST-2 evaluiert die perioperative Gabe von Durvalumab plus Chemotherapie und neuen Wirkstoffen beim resektablen NSCLC. In Arm 4, der Durvalumab plus Dato-DXd und Platinchemotherapie erhielt, fanden sich ermutigende Raten an pathologischen Komplettremissionen (pCR) und «major» pathologischen Remissionen von 35,2% bzw. 63,0%.¹¹ Selbst bei Patient:innen mit PD-L1-negativer Erkrankung war die pCR-Rate hoch. Darüber hinaus wiesen die Daten auf eine relevante ctDNA-Clearance in Arm 4 hin.

Intensivierungsstrategien auf der Basis von ADC könnten im Frühstadium sinnvoll sein. Allerdings muss ein Gleichgewicht zwischen der Effektivität und der Sicherheit gewahrt bleiben. Es steht abzuklären, ob Doubletten oder Tripletten vorzuziehen sind und wie die Patient:innenselektion idealerweise erfolgen sollte (PD-L1-Allcomers vs. PD-L1-Negative). Das Gleiche gilt für den adjuvanten Einsatz von ADC. Hier stellt sich die Frage, ob Monotherapien oder Kombinationen mit Immuntherapien vorzuziehen sind und ob pCR, minimale Resterkrankung oder andere Biomarker im Rahmen der Patient:innenselektion zum Tragen kommen sollen.

Insgesamt müssen im Hinblick auf die optimale ADC-basierte Behandlungsstrategie zahlreiche Faktoren berücksichtigt werden. Im Weiteren liegt es an uns, für alle derzeit untersuchten Kombinationen die idealen Einsatzbereiche zu finden.

Literatur: