AML – die Rückkehr zu globaleren Therapieansätzen
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Wie andere Kongresse fand auch das vergangene ASH-Meeting 2020 virtuell statt. Aus meiner ganz persönlichen Sicht verliert dieser sonst überwältigende Kongress in diesem Format sehr an intellektueller Kohärenz, die Diskussionen an Stringenz und Lebendigkeit und der Kongress insgesamt stark an emotionaler Bedeutung. Trotzdem bot das Meeting eine Fülle an neuen Daten zur akuten myeloischen Leukämie, die im Folgenden zusammengefasst sind.
Diagnostik und Prognostik
Eine der entscheidenden Fragen in der Behandlung der AML nach einer initialen Induktion und möglicherweise Konsolidation ist, welche Patienten in erster kompletter Remission (CR/CRi) allogen transplantiert werden sollten. Die Antwort auf diese Frage ergibt sich aus dem Risiko für die Transplantations-assoziierte Mortalität relativ zu der Mortalität infolge eines möglichen Rezidivs bzw. aus dem Gesamtüberleben (OS) mit und ohne Transplantation (die Antwort auf die Frage, welche Patienten transplantiert werden können, ergibt sich aus dem Alter der Patienten, eventuellen Komorbiditäten, der Verfügbarkeit eines Spenders und allenfalls den Ressourcen des Landes, in dem der Patient lebt). Demnach sollten Patienten mit einem «favorable» Risikoprofil nach ELN 2017 im Allgemeinen nicht transplantiert werden, Patienten mit einem «adverse» Risikoprofil hingegen schon (wobei der Wert einer Transplantation bei TP53-mutierten Patienten z.B. umstritten ist). Für Patienten mit einem «intermediate» Risikoprofil ist die Frage nach einer möglichen Transplantation zum Teil nicht ganz so eindeutig zu beantworten. Hier wird mehr und mehr der MRD-Status von Bedeutung sein, wie bei den Patienten mit einer NPM1+ neu diagnostizierten (ND) AML.1 Neben den relativ gut etablierten PCR-basierten Ansätzen (z.B. NPM1-mutiert/Wildtyp)1,2 erfolgt dies heute mittels «multi-color flow cytometry» (MCF), wobei dieser Ansatz technische Kompetenz voraussetzt (8/10/22 Farben, Sensitivität >0,1%),1–3 was wiederum in der bisher fehlenden Standardisierung dieser Technik reflektiert. Zudem ergeben sich prinzipiell biologische Fragen nach dem Zeitpunkt bzw. der Frequenz dieser Untersuchungen und nach der klinischen Bedeutung der Sensitivität der jeweiligen Untersuchung. Sensitivere «Next generation sequencing»(NGS)- Techniken sind diesbezüglich in der Evaluation.4
Prognostisch besonders bemerkenswert waren NGS-generierte RNA-Expressionsdaten, die nicht Leukämiezellen, sondern die begleitende Entzündungsreaktion im Knochenmark im Fokus hatten (68-Gen-Panel; «immune senescence and exhaustion score», IES). Ein hoher IES (> Median) war in 2 retrospektiven Analysen prognostisch von grösserer Bedeutung als die ELN-2017- Kriterien (medianes OS 56,87 vs. 9,1 Monate/21,1 vs. 10,6 Monate).5 Andererseits blieb eine Einzelzellanalyse mit dem Ziel der Messung der adaptierten T-Zell-Antwort ohne praktische, klinische Konsequenz.6
Stoffwechselweg-spezifische Therapien
Sorafenib, ein Typ-II-FLT3-Kinase-Inhibitor, hatte in der Induktionstherapie der FLT3-ITD+ ND AML nur geringe Wirkung verglichen mit Placebo, was den Mangel an Affinität und Spezifität und damit Potenz dieses Erstgenerations-Kinase-Inhibitors widerspiegelt (CR: 80% vs. 70%; ereignisfreie Überlebensrate [EFS]: 47,9% vs. 45,8%; Gesamtüberlebensrate: 66,8% vs. 56,4%).7
In diesem Zusammenhang erscheint es wichtig, dass die sequenzielle Gabe eines Zweitgenerations-Kinase-Inhibitors nach einer Therapie mit Sorafenib/Midostaurin gemäss einer retrospektiven Studie möglich ist, aber mit deutlich schlechterem Erfolg als in der ersten Linie.8
Die Ergänzung einer Induktions(«7+3»)-/Konsolidationstherapie (Hochdosis-Cytarabin [HiDAC]) mit oralem Gilteritinib (120mg/d, d1–d14) war in einer Phase-I-Studie vonseiten der Nebenwirkungen her möglich (TEAE: 87,3%; STEAE 65,8%; 30-Tages-Mortalität: 0%; 60-Tages-Mortalität: 0% für Patienten in CR) mit einer auch über die Zeit noch zunehmenden MRD-Negativität (Postinduktion: 33,3%; Postkonsolidation 67,8%; Maintenance: 84,6%).9
Die Gabe des RAR-alpha-Antagonisten SY-1425 (6mg/m2, d8–28) in der Therapie von RARA+-ND-AML (AML mit Überexpression von RARA) in Kombination mit Azacytidin (75mg/m2, d1–7, Phase II) führte bei Patienten, die nicht fit genug waren für eine intensive Chemotherapie, zu sehr vielversprechenden Ansprechraten (CRc: 61% vs. 32%, CR: 50% vs. 25%, ohne zusätzliche Nebenwirkungen im Vergleich zu historischen Kontrollen).10 Bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) AML hingegen war der Erfolg eher gering (ORR: 19%; CR: 5%; Phase II).11
Globalere Therapiansätze
Nachdem in den letzten 3 Jahren vor allem Stoffwechsel-Mutations-spezifische Therapien den Kongress beherrscht hatten, sahen wir dieses Jahr eine erneute Zuwendung zu globaleren Therapieprinzipien.
Immuntherapien
In einer Phase-I-Studie wurde Lintuzumab Ac225 (Anti-CD33-Antikörper/Alpha- Strahler, 0,25→0,75µCi/kg mit erhoffter RP2D 1,25µCi/kg) zu einer CLAG-M-Salvage-Therapie (G-CSF 300µg/d, d1–6; Cladribin 20g/m2, d2–6; AraC 20g/m2, d2–6; Mitoxantron 10mg/m2, d2–4) bei Patienten mit einer RR AML mit sehr vielversprechenden Ansprechraten und vertretbaren Nebenwirkungen verabreicht (Infektionen, febrile Neutropenie; CR+CRi: 33% [0,25µCi/kg]→70% (0,5µCi/kg]→100% [0,75µCi/kg]; MRD–: 70% [CR/CRi]).12
Ganz andere Weg der Immuntherapie beschritt eine Phase-I/II-Studie, die ex vivo aus Blut-Monozyten gezüchtete dendritische Zellen mit Tumorantigen (WT-1=Leukämie-assoziiertes Antigen; PRAME=Hodenkrebsantigen) mittels ivtRNA beluden und damit WT-1+/-PRAME-positive AML-Patienten in CR/CRi über max. 2 Jahre impfte (Woche 1–4, dann alle 4 Wochen bis Woche 102). Es traten keine «severe adverse effects» (SAE) auf und das progressionsfreie Überleben (PFS) und das OS waren ansprechend (2-Jahres-PFS-Rate: 55%; 2-Jahres-OS-Rate: 80%).13
Eine leichter zu praktizierende, weil «Offshelf»-Variante der dendritischen Zellimpfung (DCP-001, ausgereift und produziert mit multiplen TAAs aus einer Leukämie-Zelllinie, DCOne) war Fokus einer weiteren Phase-II-Studie, die Tumor-assoziierte Antigene (TAA) direkt intradermal bei MRD+-Patienten mit einer AML in CR/CRi injizierten (25/50x106 Zellen, 2x wöchentlich für 4 Wochen mit Booster-Impfungen Woche 14/18). Abgesehen von einer lokalen Reaktion am Ort der Injektion traten keine Nebenwirkungen auf. Die Daten sind noch präliminär, aber 2 von 15 Patienten zeigten eine MRD-Konversion (positiv/negativ).14
Klassische Chemotherapie-Varianten
In einer retrospektiven Analyse konnten Kollegen aus Milano zeigen, dass ihre intensive Induktionstherapie in Kombination mit Fludarabin (1. Zyklus AraC 2000mg/m2, d1–5; Idarubcin 10mg/m2, d1, 3, 5; Fludarabin 30mg/m2, d1–5; 2. Zyklus AraC 2000mg/m2, d1–5; Idarubcin 12mg/m2, d1, 3, 5) bei Patienten mit einer NPM1-mutierten ND AML zu Ansprechraten und einem OS führt, das unabhängig ist vom FLT3-ITD-Status, mit einer MRD-Negativität von 58,7% bei Patienten in CR.15
Eine Subanalyse der schon am letzten ASH-Meeting als LBA präsentierten Quazar-AML-001-Studie (Phase III) zeigt, dass Patienten, die nach erfolgter Induktion/Konsolidation in CR/CRi mit dem oralen Azacytidin CC-486 in Maintenance behandelt werden, von dieser Behandlung profitieren – unabhängig von ihrem MRD-Status, wobei die MRD-negativen Patienten aber ein deutlich verlängertes OS aufweisen (24,7 vs. 14,8 Monate).16 Auch wenn diese Patienten eine beginnende Progression zeigen, können sie durch eine Verlängerung der Therapiedauer/des Zyklus (14d→21d) wieder in Remission gebracht werden (10/43=23%).17
Selinexor («selective inhibitor of nuclear export XPO1») bindet kovalent an das CYS528 des XPO-Transporters und inhibiert so den Export von Tumorsuppressorproteinen (TSP) und onkogener mRNA aus dem Nukleus, was dann zu einem G1/G2-Arrest und zur Apoptose führt. Selinexor zeigt in präklinischen Studien antileukämische Aktivität mit einem guten therapeutischen Fenster und sensibilisiert AML-Zellen für Anthrazykline. In einer Phase-II-Studie wurde Selinexor (60mg/d po 2x/Woche für 3 Wochen) parallel zu einer konventionellen «7+3»-Induktion und IDAC-Konsolidation und schliesslich als Maintainance (60mg/d po, d1, 8 alle 3 Wochen) ND-AML-Patienten verabreicht. Als Nebenwirkungen zusätzlich zu denen der Basistherapie fanden sich eine vermehrte Neigung zu Diarrhö und eine vermehrte Thrombozytopenie. Die Ansprechraten waren ausserordentlich gut (CR: 76% vs. 43%; CR+CRi: 86% vs. 43%; Transfer zur Transplantation: 33% vs. 14%; CIR: 22% vs. 33%; OS: 839d vs. 265d), sodass hiermit eine wesentliche Ergänzung der bisherigen Induktionstherapie der AML gefunden sein könnte. Unklar blieb allerdings, warum sich die Studie auf ältere Patienten beschränkte (>60 Jahre).18
Kombinationen mit Venetoclax
Nachdem die Kombination von hypomethylierenden Agenzien (HMA) in Kombination mit Venetoclax zum Therapiestandard für ältere Patienten geworden ist (Quality-of-Life-Daten),19 richtete sich wie schon in den beiden Vorjahren ein Grossteil der Aufmerksamkeit auf Venetoclax-basierte Therapien.
Der Erfolg der Kombination von Venetoclax und Azacytidin bei IDH1/IDH2-positiver AML ist so gut, dass daran die Behandlung mit IDH1-/IDH-2-spezifischen Inhibitoren wie Enasidenib und Ivosedinib gemessen werden muss (IDH1: CR/CRi: 65,6% vs. 9,1%; 2-Jahres-OS: 42,9 Monate vs. NA; IDH2: CR/CRi: 85,7% vs. 11,1%; 2-Jahres-OS: 58,6 vs. 19 Monate).20
Auf die gesteigerte Wirksamkeit der Kombinationstherapie von Venetoclax (400mg/d) und Decitabin (20mg/m2, d1–10 Induktion; d1–5 Konsolidation) im Vergleich mit der intensiven Chemotherapie (Cladribin 5mg/m2 oder Clofarabin 15mg/m2, d1–5, oder Fludarabin 30mg/m2, d1–5, in Kombination mit Idarubicin 10mg/m2, d1–3, und Arac 1–2g/m2, d1–5) auch bei RR-AML-Patienten weist darüber hinaus eine retrospektive, „propensity score matched“ Analyse hin (CR/CRi: 41% vs. 30%; Failure: 39% vs. 69%).21
Ein Versuch zur weiteren Optimierung der Venetoclax-Behandlung älterer Patienten mit ND AML stellt die Kombination mit Cladribin (Induktion: Cladribin 5mg/m2, d1–5; AraC 20mg/m2, d1–10; Venetoclax 400mg/d, d1–21; Konsolidation: Cladribin 5mg/m2, d1–3; AraC 20mg/m2, d1–10, oder Azycytidin 75mg/m2, d1–7; Venetoclax 400mg/d, d1–14; Phase-II-Studie) dar (CR/CRi: 93%; MRD–: 84% [in allen Subgruppen ausser denFLT-ITD+-Patienten]).22
Die Kombination von Quizaritinib (40mg/d→60mg/d, schliesslich nach «dose limiting toxicity»(DLT)-bedingter Dosisreduktion 30mg/d, d1–28), Decitabin (20mg/m2, d1–10) und Venetoclax (400mg/d, d1–14), 28d-Zyklus, in der Therapie von älteren Patienten mit FLT3-ITD+ ND AML (>60y) oder RR AML erschien mir aber doch relativ toxisch.23 Ähnliches gilt, trotz guter Wirksamkeit, für die Kombination von Venetoclax (nach «ramp up» 400mg/d, d1–28) mit Gilteritinib (120mg/d, d1–28) in FLT3+ RR AML (CRc: 85,4%; SAE: 72,1%; TLS: 9,3%; 60-Tages-Mortalität: 14%).24
Die Kombination von Venetoclax mit FLAG-IDA (Induktion: AraC 1500mg/m2, d2, 3, 4, 5, 6; Idarubicin 8/6mg/m2, d4 ,5; Fludarabin 30mg/m2, d4, 5, 6; G-CSF 5µg/m2, d1–6, Pegfilgrastim d7; Venetoclax 400mg/d, d1–14; Konsolidation: AraC 1500mg/m2, d2, 3, 4; Idarubicin 8/6mg/m2, d3, 4; Fludarabin 30mg/m2, d2, 3, 4; G-CSF 5µg/m2, d1–4, Pegfilgrastim, d5; Venetoclax 400mg/d, d1–7) bei ND/RR AML war zwar effektiv (ND AML CR/CRh/CRi: 90% mit MRD– 96% und 1-Jahres-OS: 94%), aber vor allem für die RR-AML-Patienten initial zu toxisch, eine Reduktion der Venetoclax-Therapiedauer von 21d auf 14d und der AraC-Dosierung für die Phase II der Studie brachte hier jedoch Besserung (RR AML CR/CRh/CRi: 61%, MRD– 79%; 1-Jahres-OS: 68%).25
In einem ähnlichen Ansatz wurde die Kombination von Venetoclax («ramp up», 400mg/d, d2–21; Konsolidation «ramp up», 400mg/d, d2–21) mit CPX-351 (Daunorubicin/AraC, Induktion: 44/100mg/m2, d1, 3, 5; Konsolidation: 29/65mg/m2, d1, 3) bei einer Phase-II-Studie bei ND- und RR- AML-Patienten getestet. Wegen einer Dosis-limitierenden Toxizität in Form von Myelosuppression wurden die Dosierung und die Therapiedauer von Venetoclax im weiteren Verlauf der Studie vermindert (300mg/d, d2–8), wie auch die Dosis von CPX-351 in der Konsolidation. Die Ansprechraten waren gut, vor allem angesichts des Anteils von 38% an TP53-mutierten Patienten (CR/CRi: 38%).26
TP53-mutierte AML
Das Problem der mit Venetoclax (400mg/d) plus Decitabin (20mg/d, d1–10 alle 4–6 Wochen, bis zur CR/CRi; dann d1–5) therapierten TP53-mutierten AML-Patienten wurde in einer weiteren Post-hoc-Analyse genauer untersucht. TP53-mutierte Patienten haben ein geringeres ORR, CR/CRi und eine verminderte MRD-Negativität in CR/CRi, kamen seltener zur Transplantation und hatten ein OS von 5,2 Monaten vs. 19,4 Monate (HR: 4,67). Damit entspricht das OS einer Therapiekombination von Venetoclax und Decitabin dem einer Decitabin-Monotherapie (4,9 Monate, historische Daten; HR: 1,17, p=0,60).27Patienten mit einer TP53-mutierten AML sollten daher z.B. im Rahmen einer Studie mit APR-246 oder aber mit dem CD47-spezifischen Antikörper Magrolimab behandelt werden.
APR-246 ist ein «first-in-class small molecule», das bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) und bei AML-Patienten mit niedriger Blastenzahl im Knochenmark die TP53-Funktion wiederherstellen und damit den negativen Effekt der TP53-Mutation aufheben konnte.28
CD47, ein Makrophagen-Checkpoint-Inhibitor («Do not eat me»-Signal), wird bei verschiedenen Malignomen, inklusive bei Patienten mit einer AML, überexprimiert. Azacytidin reguliert das «Eat-me»-Signal Calretikulin auf, mit entsprechendem synergistischem Effekt des CD47-Inhibitors Magrolimab und Azacytidin in einem Xenograft-Modell. In einer Phase-Ib-Studie in der Therapie von ND- AML- bzw. Hochrisiko-MDS-Patienten wurde daher Azacytidin 75mg/m2 s.c., d1–7, mit der Gabe des CD47-spezifischen, monoklonalen Antikörpers Magrolimab (30mg/kgKG, 1x/2x wöchentlich, kombiniert; 1mg/kg «priming dose» gefolgt von «ramp up» über 2 Wochen) kombiniert. Abgesehen von der «On target»-Wirkung eines Hb-Abfalls im ersten Therapiezyklus («Proeatme»-Signal-Expression auf Erythrozyten) fanden sich gegenüber der Azacytidin-Monotherapie keine zusätzliche DLT und keine Zunahme der 30-Tages-Mortalität (4,7%) bzw. der 60-Tages-Mortalität. Patienten mit einer TP53-Mutation (73%; medianes VAF: 73,3%) sprachen in etwa genauso gut an wie TP53-Wildtyp-Patienten (alle vs. TP53: ORR: 63% vs. 69%; CR: 42% vs. 45%; CRi: 12% vs. 14%; MRD–: 35% vs. 29%; PR: 2% vs. 3%; MLFS: 7% vs. 7%; SD: 33% vs. 28%; PD: 5% vs. 3% mit einer «time to response» [TTR] von 1,95 Monaten [0,95–5,6 Monate] und einer «duration of response» [DR] von 9,6 vs. 7,6 Monate). Das OS betrug 18,9 vs. 12,9 Monate (deutlich länger als 5,2 Monate für die Venetoclax/Decitabin-Therapie, siehe oben).29
Zwei Studien kurz und knapp
Vielleicht zwei schon lange fällige Klärungen am Schluss: Subkutan über 24h verabreichtes AraC in der «7+3»-Induktion ist so effektiv wie i.v. alle 12h verabreichtes AraC, was eine allfällige ambulante Therapie möglich machen könnte.30 Und eine doppelte Induktionstherapie verbessert die Ansprechrate auf die «7+3»-Therapie und das Überleben nicht.31
Literatur:
1 Minetto P et al.: Intensive fludarabine, high dose cytarabine and idarubicin-based induction for younger NPM1-mutated AML patient: overcoming the negative prognosis of FLT3-ITD mutation). ASH 2020; Abstr. #588 2 Tiong IS et al.: The natural history of NPM1MUT measurable residual disease (MRD) positivity after completion of chemotherapy in acute myeloid leukemia (AML). ASH 2020; Abstr. #277 3 Stahl M et al.: Molecular predictors and effectiveness of measurable residual disease (MRD) eradication with chemotherapy and allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. ASH 2020; Abstr. #273 4 Herzig JK et al.: Next-generation sequencing (NGS)-based measurable residual disease (MRD) monitoring in acute myeloid leukemia with FLT3 internal tandem duplication (FLT3-ITD+ AML) treated with additional midostaurin). ASH 2020; Abstr. #275 5 Rutella S et al.: An immune senescence and exhaustion-related RNA profile predicts clinical outcomes in acute myeloid leukemia. ASH 2020; Abstr. #33 6 Abbas HA et al.: Single-cell characterization of acute myeloid leukemia (AML) and its microenvironment identifies signatures of resistance to PD-1 blockade based therapy). ASH 2020; Abstr. #690 7 Wie AH et al.: Results of a phase 2, randomized, double-blind study of sorafenib versus placebo in combination with intensive chemotherapy in previously untreated patients with FLT3-ITD acute myeloid leukemia (ALLG AMLM16). ASH 2020; Abstr. #591 8 Perl AE et al.: Clinical outcomes in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia treated with gilteritinib who received prior midostaurin or sorafenib). ASH 2020; Abstr. #334 9 Pratz KW et al.: A phase 1 study of gilteritinib in combination with induction and consolidation chemotherapy in patients with newly diagnosed AML: final results. ASH 2020; Abstr. #24 10 De Botton S et al.: SY-1425, a potent and selective RARα agonist, in combination with azacitidine demonstrates a high complete response rate and a rapid onset of response in RARA-positive newly diagnosed unfit acute myeloid leukemia. ASH 2020; Abstr. #112 11 Stein EM et al.: Initial results from a biomarker-directed phase 2 trial of SY-1425, a potent and selective RARα agonist, in combination with azacitidine in relapsed/refractory acute myeloid leukemia. ASH 2020; Abstr. #114 12 Abedin S et al.: A phase I study of lintuzumab Ac225 in combination with CLAG-M chemotherapy in relapsed/refractory AML. ASH 2020; Abstr. #165 13 Floisand Y et al.: A WT-1 and PRAME “Fast-DC” immunotherapy as a potential post-remission strategy for AML. ASH 2020; Abstr. #166 14 van de Loosdrecht A et al.: Conversion from MRD positive to negative status in AML patients in CR1 after treatment with an allogeneic leukemia-derived dendritic cell vaccine. ASH 2020; Abstr. #168 15 Minetto P et al.: Intensive fludarabine, high dose cytarabine and idarubicin-based induction for younger NPM1-mutated AML patient: overcoming the negative prognosis of FLT3-ITD mutation. ASH 2020; Abstr. #588 16 Roboz GJ et al.: CC-486 prolongs survival for patients with acute myeloid leukemia (AML) in remission after intensive chemotherapy (IC) independent of the presence of measurable residual disease (MRD) at study entry: results from the QUAZAR AML-001 Maintenance Trial). ASH 2020; Abstr. #692 17 Döhner H et al.: Escalated dosing schedules of CC-486 are effective and well tolerated for patients experiencing first acute myeloid leukemia (AML) relapse: results from the phase III QUAZAR AML-001 Maintenance Trial. ASH 2020; Abstr. #111 18 Pardee TS et al.: Frontline selinexor and chemotherapy is highly active in older adults with acute myeloid leukemia (AML). ASH 2020; Abstr. #633 19 Pratz KW et al.: Delays in time to deterioration of health-related quality of life were observed in patients with acute myeloid leukemia receiving venetoclax in combination with azacitidine or in combination with low-dose cytarabine). ASH 2020; Abstr. #589 20 Pollyea DA et al.: Results of venetoclax and azacitidine combination in chemotherapy ineligible untreated patients with acute myeloid leukemia with IDH1/2 Mutations. ASH 2020; Abstr. #461 21 Maiti A et al.: Ten-day decitabine with venetoclax versus intensive chemotherapy in relapsed or refractory acute myeloid leukemia: a propensity score matched analysis). ASH 2020; Abstr. #637 22 Kadia TM et al.: Phase II study of venetoclax added to cladribine + low dose AraC (LDAC) alternating with 5-azacytidine demonstrates high rates of minimal residual disease (MRD) negative complete remissions (CR) and excellent tolerability in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML). 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