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AML-News vom EHA-Kongress 2019 in Amsterdam
<p class="article-intro">Zum 24. Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) versammelten sich mehr als 12 000 Hämatologen in Amsterdam, um die aktuellsten Studienergebnisse zu diskutieren. Dieser Beitrag fasst die wichtigsten Studiendaten zur akuten myeloischen Leukämie (AML) zusammen.</p>
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<p class="article-content"><h2>Der ältere Patient mit AML: klinische Herausforderung – neue Möglichkeiten</h2> <p>Wieder viel diskutiert wurde am EHA in Amsterdam eine Patientengruppe, die uns in der Klinik schon lange vor große Herausforderung stellt: der ältere und komorbide Patient mit AML.<br />Die Therapieentscheidung zwischen intensiver Behandlung mit potenziell kurativem Ansatz und nicht intensiver Therapie mit dem Ziel der Krankheitskontrolle und Lebensqualitätsverbesserung wird multifaktoriell beeinflusst – patientenbezogene Faktoren wie Fitness, Komorbiditäten, Alter, soziales Umfeld einerseits sowie krankheitsspezifische Faktoren wie Zytogenetik und Genmutationen andererseits. Eine umfassende Diagnostik inklusive zeitnaher Erfassung der genetischen Risikofaktoren ist somit auch standardgemäß beim älteren Patienten durchzuführen.<br />In Anbetracht der neuen, zum Teil in den USA von der FDA bereits zugelassenen Therapieoptionen und Kombinationen mit Proteinkinase-Inhibitoren, epigenetischen Modulatoren, Antikörpern und Immuntherapien ist das Portfolio für die Behandlung der älteren Patienten mit AML deutlich erweitert.</p> <h2>BCL-2 Inhibition bei AML</h2> <p>Venetoclax in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen oder niedrig dosiertem Cytarabin („low dose“ Ara-C) zeigte in frühen Phasen bereits vielversprechende Ergebnisse. Tiefes und anhaltendes Ansprechen wurde beobachtet.<br />Bei der Behandlung von De-novo-AMLPatienten zeigen sich CR/CRi-Raten von 54–96 %, im rezidivierten/refraktären (R/R) AML-Setting CR/CRi-Raten von 35–78 %. Die Substanz ist für die Erstlinientherapie schon im November 2018 von der FDA in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) oder LDARACD in der Dosis von 400 mg zugelassen worden. Die Zulassung in Europa wird nach Abschluss der Phase-III-Studie erwartet.</p> <h2>Neuer HMA in Sicht?</h2> <p>HMA (Azacitidin [AZA] und Decitabin [DEC]) sind aufgrund ihrer besseren Verträglichkeit Standard in der Therapie der älteren unfitten Paienten mit AML. Aufgrund positiver Phase-II-Daten zu Guadecitabin (G), einem neuen HMA mit längerer In-vivo-Wirkdauer, wurden die Daten der randomisierten Studie zur Weiterentwicklung von Decitabin mit Spannung erwartet. Die ASTRAL-1-Studie randomisierte multizentrisch 1 : 1 Guadecitabin versus Standardtherapie (AZA, DEC oder LDARAC).<br /> Es wurden insgesamt 815 Patienten mit einem medianen Alter von 76 Jahren eingeschlossen. Aufgrund von frühem Tod oder Progression der AML erhielten mehr als 40 % der Patienten weniger als 4 Zyklen der Therapie. Die Studie konnte keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben sowie bei der Rate an kompletten Revisionen bei vergleichbarem Sicherheitsprofil zeigen. Lediglich das Ansprechen in der Hochrisikogruppe der p53-mutierten Patienten war besser.</p> <p><strong>Fazit</strong></p> <ul> <li>Im Zuge der Therapiemöglichkeiten ist auch beim älteren Patienten ein komplettes klinisches und genetisches Work-up nötig, um die richtige Therapieauswahl zu treffen.</li> <li>Venetoclax in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen oder LDARAC stellt eine effiziente Therapieoption für AML-Patienten dar, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind.</li> <li>Guadecitabin hat die exzellenten frühen Daten nicht bestätigen können und muss seinen Stellenwert in der AML-Therapie erst finden.</li> </ul> <h2>FLT3-Inhibition mit Gilteritinib bei rezidivierter/refraktärer <em>FLT3</em>- mutierter AML – ADMIRAL Trial</h2> <p>Nach der Präsentation der Phase-III-Daten mit Quizartinib wurden am EHA 2019 nun erste Daten der ADMIRAL-Studie mit Gilteritinib, einem oralen selektiven FLT3- Inhibitor, bei R/R <em>FLT3</em>-mutierter AML versus Salvage-Chemotherapie präsentiert. Primäre Endpunkte der Studie waren die Rate an kompletten Remissionen (CR und CRh) sowie das Gesamtüberleben (OS), sekundäre Endpunkte das ereignisfreie Überleben (ES) und die Behandlungssicherheit.<br />Insgesamt wurden 371 rezidivierte oder refraktäre Patienten mit <em>FLT3</em>-mutierter AML in einem Verhältnis von 2 : 1 randomisiert, Gilteritinib (G) wurde in kontinuierlicher oraler Dosis von 120 mg täglich versus Standard-Salvage-Therapie (SC)verabreicht. Der experimentelle Arm zeigte ein signifikant längeres Gesamtüberleben (9,3 Monate versus 5,6 Monate; p = 0,0007) und eine CR/CRh-Rate von 34,0 % versus 15,3 % (p = 0,0001) sowie eine 1-Jahres-Überlebensrate von 37,1 % im G-Arm versus 16,7 % im SC-Arm (Abb. 1).</p> <p><strong>Fazit<br /></strong>Gilteritinib, ein selektiver FLT-3 Inhibitor, wurde bereits mit November 2018 aufgrund erster positiver Daten für die Therapie der R/R <em>FLT3</em>-mutierten AML von der FDA zugelassen und stellt damit in den USA bereits den neuen Therapiestandard in diesem Setting dar. Kombinationsstudien mit HMA und intensiver Chemotherapie sowie Studien in der Erhaltungstherapie rekrutieren bereits.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1905_Weblinks_j_onko_1905_s21_abb1_koller.png" alt="" width="650" height="322" /></p> <h2>Immuntherapie bei der AML</h2> <p>CD47 ist ein Makrophagen-Immun-Checkpoint und ein „Don’t eat me“-Signal an Tumorzellen sowie ein Marker an der Oberfläche leukämischer Stammzellen. Eine CD47-Blockade induziert die Phagozytose von Tumorzellen. Präklinische Daten zeigten, dass die Zugabe eines Anti-CD47-Antikörpers die Phagozytose von AML-Zellen sowie eine Eliminierung von leukämischen Stammzellen induziert. Weiters wurde auch ein positiver Synergismus mit Azacitidin beobachtet.<br />Der „First in class“-Anti-CD47-Antikörper HU5F9-G4 (5F9) wurde nun in einer Phase-Ib-Studie bei relapsierten/refraktären (R/R) AML/MDS-Patienten (10 Patienten) als Monotherapie verabreicht sowie bei naiven, nicht für Intensivtherapie geeigneten AML-Patienten (15) sowie Intermediär- und Hochrisiko-MDS-Patienten (9) in Kombination mit Azacitidin (AZA).<br />5F9 wurde gut toleriert, die Kombination mit AZA ergab keine Potenzierung an Toxizität. In der Kombination 5F9 + AZA zeigte sich bei den therapienaiven Patienten eine CR/CRi-Rate von 50 % in der AML-Patientengruppe und 60 % bei den MDS-Patienten.<br />Bei den refraktären oder rezidivierten Patienten mit AML oder MDS lag die CR-Rate in der Monotherapie lediglich bei 10 %. Ein Ansprechen bei Respondern zeigte sich rasch (im Median bei 1,9 Monaten) mit hämatologischer Verbesserung der peripheren Blutwerte. 50 % der Responder erzielten eine MRD-Negativität mittels immunologischer Methoden (FLC). Das Nebenwirkungsprofil des Antikörpers war günstig.<br />AMV564 ist ein CD33/CD3-T-Zell-Engager. Am EHA wurden erste Daten der „Firstin- human“-Phase-I-Studie (NCT03144245) vorgestellt. Das Antigen CD33 wird zumeist hoch auf AML-Blasten und myeloiden Suppressorzellen (MDSC) exprimiert. Es wurden bisher 33 Patienten mit refraktärer AML mit einem medianen Alter von 71 Jahren in die Studie eingeschlossen. Bei 73 % der Patienten lag eine sekundäre AML und bei 58 % der Patienten eine ungünstige Zytogenetik vor. Bislang konnten noch keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLT) festgestellt werden. Nach 14-tägiger Dauerinfusion von AMV564 zeigte sich eine Reduktion der Blasten und der MDSC im Knochenmark. Die Substanz wird nun für die Therapie von AML und MDS weiterentwickelt.</p> <p><strong>Fazit<br /></strong>Beide Antikörpertherapien, HU5F9 mit/ohne Azacitidin und AMV564, sind neue vielversprechende Immuntherapien bei AML mit guter Tolerabilität. Die Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen wird geprüft.</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Konopleva M: BCL-2 as a universal target in AML. Oral Presentation: Scientific Working Group – Acute myeloid leukemia: a moving target. EHA 2019 <strong>2</strong> Di Nardo CD et al.: Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 2019; 133(1): 7-17 <strong>3</strong> Pollyea et al.: Venetoclax with azacitidine disrupts energy metabolism and targets leukemia stem cells in patients with acute myeloid leukemia. Nat Med 2018; 24(12): 1859-66 <strong>4</strong> Fenaux P et al.: Results of ASTRAL-1, a phase 3 randomized trial of guadecitabine vs treatment choice (TC) in treatment-naïve acute myeloid leukemia not eligible for intensive chemotherapy. EHA 2019, Abstr. #S879 <strong>5</strong> Perl A et al.: Gilteritinib significantly prolongs overall survival in patients with FLT3-mutated (FLT3MUT+) relapsed/refractory (R/R) acute myeloid leukemia (AML): Results from the phase 3 ADMIRAL trial. EHA 2019, Abstr. #S876 <strong>6</strong> Levis M et al.: Gilteritinib prolongs survival in patients with FLT3-mutated relapsed/refractory AML who have common AML co-mutations or a high FLT3-ITD allelic ratio. EHA 2019, Abstr.#PF251 <strong>7</strong> Sallman D et al.: The first-in-class anti-CD47 antibody HU5F9-G4 is active and well tolerated alone or in combination with azacitidine in AML and MDS patients: initial phase 1B results. EHA 2019, Abstr. #S878<strong> 8</strong> Westervelt P et al.: Safety and cinical activity of AMV564, a CD33/CD3 T-cell engager, in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML): Updated results from the phase 1 firstin- human trial. EHA 2019, Abstr. #S877</p>
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