Aktuelles zu Therapie und Diagnostik

Jatros

01.03.2018

Beim San Antonio Breast Cancer Symposium 2017 wurden zahlreiche aktuelle Studienergebnisse präsentiert, die große Auswirkungen auf die Therapie des Mammakarzinoms haben, zum Beispiel die Behandlung älterer Patientinnen verbessern können. Darüber hinaus wurden auch neue Erkenntnisse zur Diagnostik vorgestellt, die unter anderem eine genauere Prognose von Rezidiven erlauben. <hr /> <h2>EMBRACA erreicht primären Endpunkt</h2> BRCA-Trägerinnen mit fortgeschrittenem HER2-negativem Mammakarzinom weisen ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) auf, wenn sie mit dem PARP-Inhibitor Talazoparib (TALA) behandelt werden. Dies zeigen die Ergebnisse der EMBRACA-Studie, die Assoc. Prof. Jennifer Litton, University of Texas, präsentierte. In dieser Phase-III-Studie wurde die Substanz mit einer Standardchemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes verglichen. Dazu wurden 431 Patientinnen mit hereditärem Brustkrebs (45 % BRCA1-positiv, 55 % BRCA2-positiv) im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder 1mg/Tag TALA oder eine Monotherapie mit Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin oder Vinorelbin. Der primäre Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS), die Gesamtansprechrate (ORR), die Rate an klinischem Benefit nach 24 Wochen (CBR24) sowie die Sicherheit und das von den Patientinnen selbst berichtete Outcome. Das mediane PFS lag im TALA-Arm bei 8,6 Monaten (vs. 5,6 Monate; p<0,0001). Die Wahrscheinlichkeit einer Progression war im TALA-Arm um rund 46 % niedriger als unter der Standardchemotherapie (Abb. 1). Auch ORR und CBR24 waren im TALA-Arm signifikant besser: ORR 62,6 % (vs. 27,2 % ; p<0,0001), CBR24: 68,6 % (vs. 36,1 % ; p≤0,0001). Für das OS war lediglich eine Interimsanalyse möglich, da das Monitoring zum Zeitpunkt der Präsentation noch nicht abgeschlossen war. Es zeigte sich jedoch ein Trend zugunsten von TALA. Die Substanz wurde allgemein gut vertragen und ging mit einer besseren Lebensqualität im Vergleich zur Chemotherapie einher. Die positiven Resultate wurden unabhängig vom Hormonrezeptorstatus, von der Zahl vorangegangener Chemotherapien, dem BRCA-Typ und dem Vorhandensein zentralnervöser Metastasen beobachtet.1 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1801_Weblinks_s77_abb1.jpg" alt="" width="1453" height="825" /> <h2>Kein Vorteil von adjuvantem Trastuzumab bei niedrigem HER2-Wert</h2> Patientinnen mit Brustkrebs in einem frühen Stadium, die niedrige HER2-Werte aufweisen, profitieren im Gegensatz zu Frauen mit HER2-positiven Tumoren nicht von einer adjuvanten Behandlung mit Trastuzumab. Dies ergab die Phase-IIIStudie NSABP-B-47, die von Dr. Louis Fehrenbacher, Kaiser Permanente Oncology Clinical Trials und Kaiser Permanente Vallejo Medical Center, Kalifornien, vorgestellt wurde. Insgesamt wurden 3270 Frauen in die Studie aufgenommen, die in zwei Gruppen randomisiert wurden. Gruppe 1 erhielt eine Chemotherapie entweder mit Docetaxel plus Cyclophosphamid oder mit Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel. Die andere Gruppe wurde mit den gleichen Chemotherapieregimen behandelt, bekamen aber zusätzlich noch zwölf Monate Trastuzumab. Die Stratifizierung erfolgte anhand der Immunhistochemie (IHC: IHC1+ bzw. IHC2+) und/ oder negativer In-situ-Hybridisierung (ISH). HER2-positive Brusttumoren sind gemäß gängigen Leitlinien als IHC3+ und ISH-positiv definiert. Primärer Endpunkt war das invasive krankheitsfreie Überleben (IDFS). Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von rund 46 Monaten hatten 264 Patientinnen entweder ein Rezidiv erlitten, waren erneut mit einem Mammakarzinom bzw. einem anderen Tumor diagnostiziert worden oder waren gestorben. In beiden Gruppen war das IDFS vergleichbar: 89,6 % in der Trastuzumab- Gruppe, 89,2 % in der Kontrollgruppe. Damit bestätigt die Studie die Leitlinienempfehlungen, wonach eine Trastuzumab- Therapie nur bei HER2-positiven Mammakarzinomen sinnvoll und nützlich ist. Patientinnen mit niedrigen HER2-Werten können die Behandlung und ihre Nebenwirkungen erspart werden.2 <h2>Standardtherapie von 12 Monaten Trastuzumab bestätigt</h2> Mit der Trastuzumab-Behandlung beschäftigte sich auch eine finnische Arbeitsgruppe der Universitätsklinik Helsinki. Prof. Heikki Joensuu und sein Team untersuchten, ob eine neunwöchige adjuvante Gabe der Substanz ausreicht, um ein mit der Standardtherapie vergleichbares Outcome zu erzielen. Derzeit wird eine Therapiedauer von zwölf Monaten empfohlen, was zwar generell gut vertragen wird, aber zu kardialen Nebenwirkungen führen kann. Laut Joensuu erfolgte diese Festlegung willkürlich aufgrund von vier Studien, in denen das Medikament zwölf Monate lang gegeben wurde. Insgesamt wurden mehr als 2100 Patientinnen mit HER2-positivem frühem Mammakarzinom in zwei Arme randomisiert: 9 Wochen vs. 12 Monate Trastuzumab. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Armen: DFS im 12-Monats-Arm: 90,5 % (vs. 88 % ), 5-Jahres-OS 95,9 % (vs. 94,7 % ). Die Subgruppenanalysen zeigten jedoch, dass das Resultat der neunwöchigen Therapie von der Docetaxel-Dosis abhing. Bei Patientinnen, die 100mg/m2 Docetaxel erhielten, erzielte die neunwöchige Trastuzumab- Gabe ein mit der einjährigen Therapie vergleichbares DFS (Abb. 2). Bei Frauen, die 80mg/m2 Docetaxel erhielten, war die einjährige Gabe der Gabe über neun Wochen überlegen (Abb. 3). Dies sollte in weiteren Studien untersucht werden, sagte Joensuu.3 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1801_Weblinks_s77_abb2.jpg" alt="" width="1454" height="801" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1801_Weblinks_s77_abb3.jpg" alt="" width="1454" height="834" /> <h2>CDK4/6-Inhibitoren: Ältere Frauen haben gleichen Benefit wie jüngere</h2> Ältere Frauen mit Hormonrezeptor- (HR)-positivem HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs, die mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt werden, erreichen ähnlich gute DFS-Raten wie jüngere Patientinnen. Dies zeigt eine Auswertung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), die Dr. Harpreet Singh, Center for Drug Evaluation and Research der FDA, präsentierte. Da ältere Patienten in klinischen Studien eher unterrepräsentiert seien, habe die FDA die Ergebnisse aus zwei klinischen Studien zu den derzeit zugelassenen CDK4/6-Inhibitoren gepoolt, erklärte Singh. Ausgewertet wurden die Daten von insgesamt 1334 Patientinnen, von denen 42 % älter als 65 Jahre und 24 % 70 Jahre oder älter waren. Bei den Frauen über 70 Jahre, die mit einem CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit einem Aromataseinhibitor behandelt wurden, wurde das geschätzte PFS im Unterschied zu Frauen, die nur einen Aromatasehemmer erhielten (PFS 18 Monate), nicht erreicht. Für Patientinnen unter 70 Jahren wurde das PFS mit CDK4/6-Hemmer auf 23,5 Monate geschätzt, ohne CDK4/6-Hemmer auf 13,8 Monate. Im Vergleich mit den jüngeren Patientinnen war die Wahrscheinlichkeit, die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abzubrechen, bei den älteren höher (>70 J.: 20 % , >65 J.: 17 % , <65 J.: 8 % ). Die Koautorin der Studie, Dr. Lynn Howie, wies darauf hin, dass gerade bei älteren Patienten der Nutzen gegen die Risiken besonders sorgfältig abgewogen werden sollte. Zudem benötigten ältere Menschen häufiger modifizierte Dosierungen, um die Nebenwirkungen zu kontrollieren.4 <h2>Zirkulierende Tumorzellen als Marker für späte Rezidive</h2> Bei Patientinnen mit HR-positiven HER2-negativen Mammatumoren im Stadium II–III ohne klinische Evidenz für ein Rezidiv können zirkulierende Tumorzellen (CTC) auf ein spätes Rezidiv hinweisen. Dies belegen Daten von Wissenschaftlern des Albert Einstein Cancer Center, New York, vorgestellt von Prof. Joseph Sparano. Sie konnten zeigen, dass ein einziger positiver Nachweis von CTC fünf Jahre nach der Diagnose ein unabhängiger Prognosefaktor für ein spätes Rezidiv ist (Abb. 4). Die 546 Probandinnen hatten ursprünglich an einer Studie teilgenommen, die Bevacizumab zusätzlich zur Chemotherapie als adjuvante Behandlung nach der chirurgischen Entfernung eines Mammakarzinoms untersuchte. Sparano und Kollegen bestimmten zwischen 4,5 und 7,5 Jahre nach der Erstdiagnose die CTC in Blutproben der Patientinnen. Keine der Frauen hatte zu diesem Zeitpunkt klinische Anzeichen eines Rezidivs. Die Nachbeobachtungszeit nach der CTC-Messung betrug durchschnittlich 1,6 Jahre. Von den Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom erlitten 4,5 % ein Rezidiv, bei den HR-negativen waren es 0,5 % . Insgesamt wurden bei 4,8 % der Frauen CTC gefunden; bei den HR-positiven wiesen 5,1 % , bei den HR-negativen 4,3 % CTC auf. Das Vorhandensein von CTC war bei HRpositiven Patientinnen mit einem nahezu 20-fach erhöhten Risiko für ein Rezidiv verbunden. Der positive prädiktive Wert für ein Rezidiv innerhalb der nächsten zwei Jahre lag bei HR-positiven Patientinnen bei 35 % . Der negative prädiktive Wert in dieser Kohorte betrug 98 % . In der HR-negativen Gruppe war das Vorhandensein von CTC dagegen nicht mit einem Rezidiv verbunden. Sparano betonte, dass die CTC-Bestimmung als Biomarker für späte Rezidive helfen könne, jene Patientinnen zu identifizieren, die von einer verlängerten endokrinen Therapie profitieren. In weiteren Untersuchungen wollen die Forscher nun den prädiktiven Wert von einzelnen oder mehreren negativen CTCBestimmungen untersuchen.5 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1801_Weblinks_s77_abb4.jpg" alt="" width="1457" height="796" /> Quelle: 40. San Antonio Breast Cancer Symposium, 5.–9. Dezember 2017, San Antonio/USA <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Litton J et al.: EMBRACA: a phase 3 trial comparing talazoparib, an oral PARP inhibitor, to physician’s choice of therapy in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. SABCS 2017; Oral Session: GS6- 07 2 Fehrenbacher L et al.: NSABP B-47 (NRG oncology): phase III randomized trial comparing adjuvant chemotherapy with adriamycin (A) and cyclophosphamide (C) → weekly paclitaxel (WP), or docetaxel (T) and C with or without a year of trastuzumab (H) in women with node-positive or high-risk node-negative invasive breast cancer (IBC) expressing HER2 staining intensity of IHC 1+ or 2+ with negative FISH (HER2-low IBC). SABCS 2017; Oral Session: GS1-02 3 Joensuu H et al.: A randomized phase III study of adjuvant trastuzumab for a duration of 9 weeks versus 1 year, combined with adjuvant taxane-anthracycline chemotherapy, for early HER2-positive breast cancer (the SOLD study). SABCS 2017; Oral Session: GS3-04 4 Singh H et al.: A U.S. Food and Drug a dministration pooled analysis of outcomes of older women with hormone- receptor positive metastatic breast cancer treated with a CDK4/6 inhibitor as initial endocrine based therapy. SABCS 2017; Oral Session: GS5-06 5 Sparano JA et al.: Circulating tumor cells (CTCs) five years after diagnosis are prognostic for late recurrence in operable stage II-III breast cancer. SABCS 2017; Oral Session: GS6-03 </div>

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