Aktuelle Therapieoptionen bei Prostatakarzinom und Sarkomen

Leading Opinions

16.11.2017

Viele Kollegen kennen die «Update Refresher»-Fortbildungen, die in kurzer Zeit einen prägnanten Überblick über Themen aus allen Bereichen der Medizin geben. Vor Kurzem fand in München der erste länderübergreifende Update Refresher statt, der «Onko Drei Länder Update Spezial». Wir haben die Fortbildung für Sie besucht und informieren Sie über ein häufiges Problem in der klinischen Praxis – das Prostatakarzinom –, ausserdem erklären wir Ihnen Diagnostik und Therapie der selteneren Sarkome. <hr /> Onkologie kennt keine Grenzen», sagte Prof. Dr. med. Hartmut Bertz von der Universitätsklinik Freiburg in München. «Deshalb haben Kollegen aus der Schweiz, aus Österreich und ich uns vor einigen Jahren auf einem Kongress überlegt, dass wir so ein Update auch länderübergreifend organisieren könnten.» Die aktuellen Neuerungen im diagnostischen und therapeutischen Bereich der Onkologie wollten die Organisatoren Ärzten im deutschsprachigen Raum kompakt vermitteln. «Es hat ja keinen Sinn, das für Deutschland, die Schweiz und Österreich einzeln zu machen », sagte Bertz. «Zwar gibt es länderspezifische Unterschiede bei der Zulassung und Verfügbarkeit von Medikamenten, aber die grundlegenden diagnostischen und therapeutischen Strategien sind identisch.» Neben den wichtigsten chemo- und immuntherapeutischen Behandlungen von diversen Krebsarten diskutierten die 75 Teilnehmer die Möglichkeiten und Herausforderungen innovativer diagnostischer Methoden. «So eine Diskussion wird auch lebhafter, wenn meinungsbildende Ärzte aus drei Ländern mitmachen», kommentierte Bertz. Einer von acht Männern bekommt irgendwann in seinem Leben ein Prostatakarzinom, bei bis zu jedem Fünften von diesen entwickelt es sich zu einem kastrationsresistenten Tumor. «Das Prostatakarzinom war für Onkologen lange Zeit relativ uninteressant», sagte Prof. Dr. med. Ulrich Kaiser vom Krankenhaus St. Bernward in Hildesheim. «Als aber kürzlich zwei grosse Studien gezeigt haben, dass eine Chemotherapie zusätzlich zur medikamentösen Kastrationstherapie das Überleben deutlich verlängert, sind wir in die Therapie direkt involviert.» Das war eine der Neuerungen in der aktualisierten S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom.1 Docetaxel, das in der Kastrationsresistenz verbesserte Überlebensraten zeigt, wurde nun auch als Kombinationstherapie mit gleichzeitiger Androgendeprivation bei hormonsensitiven Karzinomen geprüft. Die CHAARTED- und STAMPEDE-Studien zeigten einen bedeutsamen Überlebensvorteil. «Anders als bisher Standard sollte man jetzt bereits in der hormonsensitiven Situation begleitend zur Androgendeprivation die Indikation für Docetaxel stellen.»2, 3 <h2>Neuer Standard: Hormontherapie plus Docetaxel</h2> So sollte man Patienten mit metastasiertem (M1), hormonsensitivem Prostatakarzinom in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) die kombinierte Hormon- Chemotherapie mit Docetaxel empfehlen. «Dass man eine Hormon- mit einer Chemotherapie kombinieren kann, hat die Erstlinienbehandlung grundlegend verändert », sagte Kaiser. Entscheidet sich der Mann für Chemotherapie mit Androgendeprivation (ADT), soll man mit Docetaxel innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der Androgendeprivation beginnen, vorgesehen sind 6 Zyklen alle drei Wochen in einer Dosierung von 75mg/m2. «Dass die Kombinationstherapie so gute Effekte zeigt, hat uns alle überrascht», erzählte Kaiser. «Jetzt gehört es zum Standard.» Die Kombinationstherapie würden die Patienten in der Regel gut vertragen. Kaum wurde jedoch ein neuer Standard etabliert, wird er wieder infrage gestellt: Auf dem ASCO 2017 wurden die Daten zur Kombinationsbehandlung aus Androgendeprivation und dem Antiandrogen der neuen Generation, Abirateron, in zwei unabhängigen Studien bei Patienten mit hormonempfindlichen Prostatakarzinom vorgestellt: mit einem deutlichen Überlebensvorteil für die kombinierte Therapie gegenüber der alleinigen Androgendeprivation (Abb. 1).4, 5 Unklar ist bisher, ob eine Kombinationstherapie mit Androgendeprivation und Abirateron (plus Prednison) besser ist als die Kombination von Androgendeprivation und Docetaxel. «Das wurde am ASCO intensiv diskutiert», sagte Kaiser. «Bisher wissen wir aber noch nicht, welche Patientengruppen von welcher Kombinationstherapie am meisten profitieren.» Die Therapieentscheidung sollte abhängig von den Vorlieben und von Begleiterkrankungen des Patienten getroffen werden und von den Nebenwirkungen der einzelnen Präparate. Kommt keine Kombinationstherapie infrage, etwa weil der Allgemeinzustand des Patienten zu schlecht ist, schlägt man ihm eine alleinige Androgendeprivation vor, entweder mit Medikamenten oder operativ. Die Androgendeprivation sollte kontinuierlich durchgeführt werden, wenn der PSA-Wert nach spätestens 7 Monaten nicht unter 4ng/ml abfällt. Sinkt der Wert unter 4ng/ml, kann man dem Patienten nach ausführlicher Aufklärung alternativ eine intermittierende Hormontherapie anbieten. Beim hormonresistenten metastasierten Prostatakarzinom sei es wichtig, den Patienten gut zu führen und aufzuklären. Patienten mit kastrationsresistenter, asymptomatischer oder gering symptomatischer, progredienter Erkrankung ohne bildgebenden Nachweis von Metastasen soll man vorschlagen, abzuwarten und die Androgendeprivation weiterzuführen. Symptomatischen Patienten kann eine der folgenden Therapieoptionen angeboten werden: Abirateron, Enzalutamid, Docetaxel, Cabazitaxel, eine Radionuklidtherapie mit Radium-223 bei ossärer Metastasierung oder eine Kombination der ersten vier Möglichkeiten mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei ossärer Metastasierung. Auf dem ASCO wurde eine randomisierte Phase-II-Studie6 vorgestellt, die keine Unterschiede von Abirateron und Enzalutamid bezüglich des PSA-Abfalls oder des progressionsfreien Überlebens zeigte, auch nicht in Subgruppen. Eigentlich könnte eine Kombination der beiden Substanzen wegen des ergänzenden Wirkmechanismus Sinn haben, aber diesbezüglich hat eine Studie auf dem ASCO keine Vorteile der Kombinationstherapie gezeigt, bei erhöhten Nebenwirkungen, vor allem Hypertension und Übelkeit.7 «Bitte nicht kombinieren», so das Fazit von Prof. Kaiser. Wird das Karzinom gegenüber Enzalutamid und Abirateron resistent, kann man erneut Docetaxel probieren. In einer retrospektiven Analyse8 sprechen die Patienten wieder gut auf die Chemotherapie an, wenn sie bei der Ersttherapie einen PSA-Abfall von 55 % hatten. In den Zulassungsstudien bei hormonsensitiven Tumoren wurden 6 Zyklen Chemotherapie gegeben. «Es hängt vom Ansprechen ab», sagte Kaiser. «In der kastrationsrefraktären Situation sollte man 8 oder mehr Zyklen geben.» Für Patienten mit Oligometastasierung (M1) gibt es wenige Daten zum Überleben. In der laufenden G-RAMPP-Studie9 wird zurzeit untersucht, ob sich eine radikale Prostatektomie zusätzlich zur Standard- Hormontherapie positiv auswirkt. Zu einer Lymphadenektomie im Stadium M1 gibt es nur retrospektive Daten, es sei aber ein sicheres Verfahren mit wenigen Nebenwirkungen. «Es ist zwar bisher kein Überlebensvorteil gezeigt worden, aber wir können damit die Systemtherapie hinauszögern », so Kaiser. Eine weitere Option ist eine Strahlentherapie, aber auch hierfür gibt es noch nicht genügend Daten. In Zukunft wird es für Männer mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom hoffentlich weitere Behandlungsmöglichkeiten geben. So wird beispielsweise in einer Phase-II-Studie eine Impfung gegen das PSA getestet, in einer Phase-II- bzw. Phase- III-Studie werden die Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab und Ipilimumab untersucht. Andere Forscher versuchen, Marker zu finden, mit denen man den Verlauf besser vorhersagen kann, etwa mittels Oncotype, CARPA-S oder Prolaris- Test. Diagnostisch helfen könnte in Zukunft auch die «liquid biopsy» oder der Test auf BRCA-1/2-Mutationen. Diagnostisch und therapeutisch nützen könnte möglicherweise die Radionuklidtherapie mit dem Transmembranprotein PSMA. Laut S3-Leitlinie sollte dies im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien durchgeführt werden. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1706_Weblinks_s12_abb11.jpg" alt="" width="1455" height="1045" /> <h2>Weichteilsarkome: nie blind biopsieren</h2> Weichteilsarkome sind nicht gerade ein Bereich, den man als Onkologe aus dem «Effeff» beherrscht. Es gebe nicht das Weichteilsarkom, berichtete PD Dr. med. Peter Reichardt, sondern mehr als 70 verschiedene Subtypen. Mit dem Referenten haben die Organisatoren des Updates einen der kompetentesten Experten auf diesem Gebiet eingeladen. Reichardt ist stellvertretender Leiter des Sarkomzentrums Berlin-Brandenburg, das über die meisten Erfahrungen in der Behandlung von Weichteilsarkomen im deutschsprachigen Raum verfügen soll. «Die unterschiedlichen Formen der Weichteilsarkome verhalten sich völlig anders und werden auch völlig anders therapiert.» Mit einer Inzidenz von 5/100 000 machen Weichteilsarkome etwa 1 % aller Tumorerkrankungen bei Erwachsenen aus. Männer und Frauen erkranken ähnlich häufig, jeder zehnte Patient hat bei Diagnosestellung bereits Metastasen. Diese entwickeln sich meist in der Lunge und nur sehr selten in den Lymphknoten – abgesehen von Rhabdomyosarkomen, Synovialsarkomen und epitheloiden Sarkomen. Im Schnitt überleben die Patienten nach Diagnosestellung nur noch etwa 15 Monate. Erkranken können im Prinzip Menschen in jedem Lebensalter, häufig sieht Reichardt auch junge Menschen zwischen 20 und 40 Jahren. 60 % aller Weichteilsarkome sind gastrointestinale Stromatumoren (GIST), Leiomyosarkome, Liposarkome und sogenannte NOS-Sarkome, bei denen man histologisch nicht feststellen kann, aus welcher Zelle sich der Tumor entwickelt hat.10 «Hat man den Verdacht auf ein Weichteilsarkom, sollte man nie blind biopsieren», sagte Reichardt. «Einfach blind hineinstechen kann zur Fehldiagnose eines gutartigen Tumors führen, etwa eines Lipoms.» Der erste Schritt sei eine vernünftige Bildgebung, und dann sollte man den Patienten in einem Sarkomzentrum vorstellen. Dort entscheiden Onkologen und Chirurgen oder Tumororthopäden gemeinsam, wie die Biopsie durchgeführt werden sollte. Was sonst schiefgehen kann, beschrieb der Onkologe eindrücklich am Beispiel eines 1979 geborenen Mannes. Klinisch war bei ihm eine Raumforderung am linken Oberschenkel festgestellt worden, in der MRI stand die Differenzialdiagnose Lipom oder Liposarkom im Raum. Der Chirurg machte ohne Absprache mit den Onkologen eine quere Inzision am hinteren Oberschenkel. «Bitte nie quer inzisieren», warnte Reichardt. «Diese einfache Grundregel wird viel zu selten beachtet.» Weist der Pathologe nämlich wie bei dem jungen Mann ein Liposarkom nach, müssen die Biopsienarbe und der Drainagekanal in einer späteren Operation komplett herausgeschnitten werden. So hatte der Mann später nicht nur eine riesige quere Narbe, sondern auch eine entstellende Längsnarbe hinten am Oberschenkel. <h2>Adjuvante Chemotherapie für Hochrisikopatienten</h2> Standard in der Bildgebung ist die MRI, diese hat die grösste Aussagekraft. Für die Biopsie wird ein etwa 3cm langer Schnitt an der Stelle gesetzt, wo später operiert wird und wo man die höchste Malignität erwartet. Nach der Histologie wird das Staging durchgeführt, hierzu gehört routinemässig eine Computertomografie (CT) vom Thorax. Eine weitere Bildgebung ist nur bei begründetem Verdacht notwendig, etwa eine Schädel-CT, wenn der Patient unter Kopfschmerzen und Übelkeit leidet, oder eine Knochenszintigrafie bei Knochenschmerzen. Immer wieder höre er, erzählt Reichardt, von einer «Sarkomkapsel ». «Das ist aber ein Gerücht», sagt er. «Die sogenannte Tumorkapsel ist die vorderste Tumorfront.» Bei 66 % der Patienten finden sich Tumorzellen im peritumoralen Ödem, deshalb wird das Gebiet standardmässig nach der Operation bestrahlt (Tab. 1). Hochrisikopatienten können von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren, denn diese verlängert das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben.11, 12 Besser als eine adjuvante Chemotherapie ist für Hochrisikopatienten eine neoadjuvante.13 Eine zusätzliche regionale Tiefenhyperthermie scheint das Überleben in bestimmten Fällen noch mehr zu verlängern.14 Die Behandlung kann man sich wie eine ringförmige Mikrowelle vorstellen. Sie sei indiziert bei ausgedehnten tief liegenden Tumoren, erklärte Reichardt, die jedoch noch regional begrenzt sind – wie bei dem 1979 geborenen Mann. Nach 6 Zyklen Chemotherapie mit Doxorubicin und Ifosfamid und regionaler Tiefenhyperthermie war bei ihm das Sarkom deutlich zurückgegangen. Er wurde operiert und nachbestrahlt. Reichardt rät jedem Onkologen, den Patienten bei Verdacht auf ein Weichteilsarkom in ein Zentrum zu überweisen. «Die Behandlung im Zentrum macht Sinn», sagte er. «Die Patienten leben dadurch länger.» Dies hat eine Studie aus Frankreich eindrucksvoll belegt.15 Für die Chemotherapie stehen «klassische » Substanzen wie Anthrazykline, Ifosfamid und DTIC zur Verfügung und neuere wie Trabectedin, Pazopanib, Eribulin oder Olaratumab. Für die Sarkomtherapie in der EU nicht zugelassen sind Gemcitabin, Docetaxel, Trofosfamid und Temozolomid. Auf eine Kombination aus Ifosfamid und Doxorubicin oder Epirubicin sprechen bis zu 50 % der Patienten an, etwa 10 % der Patienten erreichen eine klinische Remission. «Mit der Kombinationstherapie sehen wir deutlich höhere Ansprechraten und ein längeres progressionsfreies Überleben als mit der Monotherapie», so Reichardt. «Allerdings geht das mit einer höheren Toxizität einher.» Ob sich die Kombinationstherapie auch günstig auf das Gesamtüberleben auswirkt, ist noch unklar. Eine kleinere randomisierte Phase-II-Studie zur Kombination von Doxorubicin und Olaratumab weist darauf hin,16 die Bestätigung in einer Phase-III-Studie steht aber noch aus. Die Kombinationstherapie hat in den USA und in der EU eine Zulassung auf Bewährung bekommen, und der Gemeinsame Bundesausschuss in Deutschland hat der Behandlung einen erheblichen Zusatznutzen bescheinigt. «Wenn sich das verlängerte Gesamtüberleben bestätigt, ist das die richtige Entscheidung», so Reichardt. Die Erstlinien-Chemotherapie ist Anthrazyklin- basiert, die Zweitlinien-Therapie hängt von Patient, Histologie und Zielsetzung ab. «Am besten hält man immer Rücksprache mit dem Sarkomzentrum», riet Reichardt. Trabectedin könne man zum Beispiel bei fast allen Patienten anwenden, und die Kombination aus Gemcitabin und Docetaxel sei besser als Gemcitabin alleine. «Aber nicht in der First Line und nicht bei allen», sagte der Onkologe. So sei es bei gebrechlichen Patienten besser, Gemcitabin alleine zu geben. Eribulin gibt man nur bei Liposarkomen, Pazopanib andersherum nicht bei Liposarkomen. Einen prägnanten Überblick gab der Onkologe zum Schluss über die GIST. Diese machen 0,2 % aller gastrointestinalen Tumoren aus, 95 % sind Kit-positiv. Tumoren, die grösser sind als 2cm, werden biopsiert und exzidiert. Wenn sie im Rektum liegen, sollte man immer gleich exzidieren. Lokalisierte GIST werden vollständig chirurgisch entfernt. Eine neoadjuvante systemische Therapie verhindert entstellende Operationen. Anhand der AFIP-Risikoklassifikation lässt sich einschätzen, welche Patienten im Langzeitverlauf ein Rezidiv haben werden und welche von einer adjuvanten Therapie profitieren.17 Dies ist ab einem Risiko von über 50 % der Fall. Standard ist Imatinib in einer Dosis von 400mg über 3 Jahre.18 Obligat ist eine Mutationsanalyse. Hat der Patient die Mutation D842V im Exon 18 von PDGFRA – was bei jedem 5. Patienten mit einem Magen-GIST der Fall ist –, wird nicht mit Imatinib therapiert. «Denn das wirkt hier nicht!», erklärte Reichardt. In Belgien und Polen, erzählte er, dürfe man Imatinib nur nach einer Genanalyse verordnen. «Die Gesundheitspolitiker waren clever – so erspart man den Patienten eine unnötige Therapie.» Ist ein GIST unter Imatinib 8 bis 9 Jahre gut kontrolliert, hat der Patient ein geringes Risiko, dass das Medikament irgendwann bei ihm nicht mehr wirkt. «Die Leute sterben dann nicht an ihrem GIST, sondern an anderen Ursachen», so Reichardt. Wichtig sei aber, dass der Patient Imatinib lebenslang weiternimmt. Setzt man das Medikament ab, schreitet der Tumor wieder weiter fort.19 Leider würden aber die meisten Patienten eine Resistenz gegenüber Imatinib entwickeln, in diesen Fällen setzt man Sunitinib ein. «Das muss individuell dosiert werden», sagte Reichardt. «Verträgt der Patient es nicht, sollte man es nicht absetzen, sondern eine Pause machen.» Die Patienten leben nämlich im Schnitt mehr als ein Jahr länger, wenn der Onkologe eine individuell angepasste Dosierung gibt, die der Patient dann auch verträgt.20 Wirkt Sunitinib auch nicht mehr, gilt als Drittlinientherapie Regorafenib. In Zukunft könnte es noch weitere Therapieoptionen geben. Für vielversprechend hält Reichardt die Substanzen DCC2618 und BLU285. «Da tut sich etwas», so sein Fazit. «In Zukunft werden wir hoffentlich auch für die GIST und andere Weichteilsarkome mehr Behandlungsmöglichkeiten haben.» <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1706_Weblinks_s12_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="556" /> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Das Drei Länder Update solle dazu beitragen, so Prof. Hartmut Bertz, dass sich Onkologen aus dem deutschsprachigen Raum über die rasche und stetige Weiterentwicklung im diagnostischen und therapeutischen Bereich informieren können. «Für eine bessere Lebensqualität und ein längeres Überleben unserer Patienten.» Das nächste Drei Länder Update wird am 15. und 16. Juni 2018 stattfinden, ebenfalls in München.</div> Quelle: Onko Drei Länder Update Spezial, 23.–24. 6. 2017, München <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Kurzversion 4.0, 2016, AWMF Registernummer: 043/022OL, http://leitlinienprogramm-onkologie. de/Prostatakarzinom.58.0.html (Zugriff am 8. 8. 2017) 2 Sweeney CJ et al.: N Engl J Med 2015; 373(8): 737-46 3 James ND et al.: Lancet 2016; 387: 1163-77 4 James ND et al.: N Engl J Med 2017; 377: 338-51 5 Fizazi K et al.: N Engl J Med 2017; 377: 352-60 6 Kim N et al.: J Clin Oncol 2017; 35 (15): 5002 7 Attard G et al.: J Clin Oncol 2017; 35 (15): 5004 8 Oudard S et al.: BJU Int 2015; 115: 744-52 9 www.clinicaltrials.gov: NCT02454543 10 Mastrangelo G et al.: Cancer 2012; 118(21): 5339-48 11 Sarcoma Meta-analysis Collaboration: Lancet 1997; 350(9092): 1647-54 12 Frustaci S et al.: J Clin Oncol 2001; 19: 1238-47 13 Gronchi A et al.: Lancet Oncol 2017; 18(6): 812-22 14 Issels RD et al.: Lancet Oncol 2010; 11(6): 561-70 15 Blay JY et al.: J Clin Oncol 2016; 34: 11013 16 Tap WD et al.: Lancet 2016; 388(10043): 488-97 17 Miettinen M, Lasota J: Sem Diagn Pathol 2006; 23: 70-83 18 Joensuu H et al.: J Clin Oncol 2016; 34: 244-50 19 Le C esne A et al.: J Clin Oncol 2011; 29: 10015 20 Reichardt P et al.: Cancer 2015; 121(9): 1405-13 </div>

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