Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

Der größte Teil der Mammakarzinome befindet sich zum Zeitpunkt der Diagnose in einem frühen (nicht metastasierten Stadium) und wird in Abhängigkeit von Größe und Nodalstatus sowie Tumorbiologie mit einer (neo)adjuvanten, kurativen, systemischen Therapie behandelt.

In den meisten Fällen erfolgen zunächst die (meist brusterhaltende) Tumorektomie und intraoperative Sentinellymphknotenbiopsie, ggf. auch Axillendissektion, im Anschluss werden zur Reduktion des Rezidivrisikos eine adjuvante systemische Therapie und meist auch Radiotherapie etabliert.

Für die meisten Patient:innen mit HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom bedeutet dies eine antihormonelle Therapie über fünf (bis sieben) Jahre, je nach Menopausenstatus und Tumorstadium mit Tamoxifen oder Aromatasehemmer +/– GnRH-Analogon und Bisphosphonate.

Wie von Prof. Michael Gnant auch am ASCO-Jahrestreffen 2023 in Chicago präsentiert, stimmten beim heurigen St.Gallen-Meeting in Wien 88% der Delegierten für eine Therapie mit Aromatasehemmern (AHT) über fünf Jahre bei Brustkrebs im Stadium I. Im Stadium II sprachen sich 68% für eine sieben- bis achtjährige Dauer der adjuvanten Therapie aus, im Stadium III 68,6% für zehn Jahre.

Eine adjuvante Chemotherapie ist speziell bei postmenopausalen Patient:innen in vielen Fällen nicht erforderlich (1–3 Lymphknoten befallen, Recurrence-Score ≤25).

TAILORx: Vorteile für spezifische Gruppe

Die Studie TAILORx ergab nur bei unter 50-jährigen Patient:innen mit HR-positivem, HER2-negativem und nodalnegativem Karzinom bei Vorliegen eines Recurrence-Scores von 16–25 eine zusätzliche Risikoreduktion durch eine adjuvante Chemotherapie.

Bei prämenopausalen Patient:innen mit Lymphknotenbefall bietet die Chemotherapie jedoch einen Vorteil gegenüber einer alleinigen endokrinen Therapie (z.B. in der Studie RxPONDER).

Bei insgesamt günstigerem Rezidivirisiko verglichen mit HER2-positiven und tripelnegativen Mammakarzinomen zeigt sich jedoch bei zunehmendem Lymphknotenbefall ein erhöhtes Risiko für Rückfälle, wobei diese insbesondere nach mehr als fünf Jahren auftreten. Im Stadium II wird etwa jede dritte Patientin ein Rezidiv erleiden, im Stadium III sind es sogar mehr als 50% der Betroffenen.

MonarchE: dem Rezidivrisiko begegnen

Diesem Rezidivrisiko wurde zunächst nach der MonarchE-Studie Rechnung getragen, die zur Zulassung von Abemaciclib bei Patient:innen mit erhöhtem Rezidivrisiko führte, definiert als Befall von vier oder mehr Lymphknoten bzw. von ein bis drei Lymphknoten und ein Tumor mit einer Größe von mehr als 5cm und/oder Grad-3-Differenzierung.

Bei adjuvanter Gabe von Abemaciclib über zwei Jahre in Kombination mit üblicher AHT konnte eine Verbesserung der Rate des Überlebens ohne invasive Erkrankung (iDFS) von 5,4% erzielt werden.

NATALEE: AHT + Ribociclib

Beim diesjährigen ASCO-Jahrestreffen wurden nun auch die Daten der NATALEE-Studie präsentiert, in die über 5000 Patient:innen im Stadium II und III eingeschlossen worden waren. Bei T2,N0 musste entweder eine G3-Differenzierung oder G2 in Kombination mit einem ki67-Wert von ≥20% oder ein erhöhtes genomisches Risiko vorliegen.

Die Patient:innen wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder die übliche AHT oder AHT+Ribociclib über drei Jahre (anders als im metastasierten Setting mit einer 400-mg-Dosis, drei Wochen „on“, eine Woche „off“).

Der absolute Benefit im iDFS nach drei Jahren betrug 3,3%, das Risiko für eine invasive Erkrankung war gegenüber AHT alleine um 25% reduziert (Abb. 1).

In Zukunft stehen also zwei CDK4/6-Inhibitoren im adjuvanten Setting zur Verfügung. Es gab allerdings auch zahlreiche kritische Stimmen, die betonten, dass angesichts der Nebenwirkungen und der Therapiekosten eine sorgfältige Patient:innenauswahl nötig sein wird.

Eine Herausforderung:die gBRCA-Mutation

Ungeklärt ist derzeit beispielsweise auch noch, wie das Vorgehen bei Patient:innen mit gBRCA-Mutationen sein soll.

Kombinationsdaten von PARP-Inhibitoren und CDK4/6-Inhibitoren liegen noch nicht vor, von den meisten Expert:innen wird aufgrund der Toxizitäten auch davon abgeraten. Eine sequenzielle Therapie könnte eine Möglichkeit darstellen, Daten hierzu liegen aber auch noch nicht vor. Weitere Studien werden folgen.

POSITIVE: AHT bei Kinderwunsch

Bereits am SABCS im Dezember 2022 wurden von Ann Partridge die ersten Ergebnisse des POSITIVE-Trials präsentiert, bei dem prämenopausale Patient:innen mit HR-positivem Brustkrebs in den Stadien I–III, im Alter von bis zu 42 Jahren und mit bestehendem Kinderwunsch nach mindestens 18 bis max. 30 Monaten AHT eingeschlossen werden konnten.

Nach einer dreimonatigen Wash-out-Phase waren bis zu zwei Jahre Pause von der AHT für Konzeption, Geburt und Stillen erlaubt, anschließend wurde die AHT komplettiert, im Anschluss begann eine Follow-up-Phase von zehn Jahren.

Im bisherigen Follow-up-Intervall (drei Jahre) konnte kein erhöhtes Rezidivrisiko, weder lokal noch für Fernrezidive, gezeigt werden, die Langzeitdaten müssen natürlich noch abgewartet werden. Dennoch ist dies ein beruhigendes Zeichen für viele prämenopausale Patient:innen. Auch die Zahl der Komplikationen in der Schwangerschaft und bei der Geburt zeigte keine signifikanten Unterschiede zu Schwangeren ohne vorangegangene AHT.

Das frühe HER2-positive Mammakarzinom

Beim frühen HER2-positiven Mammakarzinom ist die neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab +/– Pertuzumab der übliche Standard.

Die Bemühungen gehen hier in Richtung Deeskalation der Therapie, wie von Tolaney SM et al. bei kleinen (<3cm), nodalnegativen Tumoren mit Trastuzumab-Taxol gezeigt. Im Stadium I ist die anthrazyklinfreie Therapie mittlerweile üblich.

Ein weiterer interessanter Ansatz ist ein chemotherapiefreies Regime, diesbezüglich wurden rezent am ASCO-Jahrestreffen in Chicago von Javier Cortes die 3-Jahres-Daten der Studie PHERGain hinsichtlich des iDFS präsentiert (Abb. 2).

In dieser Phase-II-Studie wurden Patient:innen mit HER-2-positivem EBC entweder in Arm A mit Chemotherapie und dualer HER-2-Blockade oder in Arm B nur mit Pertuzumab Trastuzumab randomisiert, Patient:innen mit HR-positivem Tumor in Gruppe B erhielten zusätzlich eine antihormonelle Therapie.

Vor Therapiestart und nach zwei Zyklen wurden F18-FDG-PET-Scans durchgeführt. Patient:innen in Arm A erhielten, unabhängig vom PET-Scan, insgesamt sechs Zyklen der Therapie, Patient:innen in Arm B komplettierten bei Ansprechen insgesamt acht Zyklen, bei Nichtansprechen wurde die Therapie auf den chemotherapiebasierten Ansatz gewechselt. Die Wahl der adjuvanten Therapie wurde in Abhängigkeit von neoadjuvantem Regime, pathologischem Ansprechen, HR-Status und klinischem Stadium zum Diagnosezeitpunkt gewählt.

Die koprimären Endpunkte waren das komplette pathologische Ansprechen(pCR)in Brust und Axilla in Arm B und das 3-Jahres-iDFS, das nun präsentiert wurde. Es lag bei 95,4% in der ITT-Population und erreichte damit den zweiten primären Endpunkt (p<0,001). Unter den chemotherapiefrei therapierten Patient:innen (PET-Ansprechen und pCR) lag das 3-Jahres-iDFS sogar bei 98,8%. Der Anteil an therapieassoziierten Nebenwirkungen war wie erwartet deutlich geringer (Grad 3 oder höher: 61,8 vs. 32,9%; p<0,001).

Dies zeigt, dass bis zu einem Drittel der Patient:innen mit HER2-positivem EBC von einem chemotherapiefreien Ansatz profitieren könnten.

Bei pCR nach neoadjuvanter Therapie erfolgt in Abhängigkeit vom initialen Risiko (v.a. Nodalstatus) eine adjuvante Komplettierung der Anti-HER-2-Therapie mit Trastuzumab +/– Pertuzumab auf ein Jahr.

Bei fehlender pCR nach neoadjuvanter Therapie ist nach den Ergebnissen der KATHERINE-Studie Trastuzumab Emtansin adjuvant für ein Jahr nach wie vor der Standard.

Als postneoadjuvante Therapieoption bei erhöhtem Rezidivrisiko steht in ausgewählten Fällen auch Neratinib nach beendeter Therapie mit Trastuzumab (≤1 Jahr) zur Verfügung.

Tripelnegativer Brustkrebs

Beim tripelnegativen Brustkrebs hat sich seit der Studie KEYNOTE-522 ab dem Stadium II die neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab zusätzlich zur bestehenden Chemotherapie mit Paclitaxel/Carboplatin und Anthrazyklin/Cyclophosphamid etabliert, gefolgt von einem halben Jahr adjuvanter Pembrolizumab-Gabe, unabhängig vom pCR-Status nach neoadjuvanter Therapie.

Der größte Benefit der adjuvanten Fortsetzung der Immuntherapie hat sich hierbei für die partielle Remission in der Kategorie RCB-II gezeigt, bei pCR liegen auch ohne adjuvante Therapie ausgezeichnete Überlebensraten vor, sodass, auch unter Berücksichtigung der nicht unbeträchtlichen physischen und finanziellen Toxizitäten, die adjuvante Fortführung in diesem Setting kritisch evaluiert werden wird.

Bei fehlender pCR wird derzeit – bei fehlender klarer Datenlage – abhängig vom BRCA-Mutationsstatus und von der Toleranz der neoadjuvanten Immuntherapie die adjuvante Therapie mit Capecitabin +/– Pembrolizumab bzw. Olaparib +/– Pembrolizumab empfohlen.

In Summe haben die letzten Jahre deutliche therapeutische Verbesserungen gebracht, angesichts der laufenden Studien wird es weiterhin spannend bleiben.

Literatur: