Cholangiozelluläres Karzinom (CCC)

Adjuvante, systemische und molekulare Therapie des CCC – Highlightjahr 2019

Jatros

Autor:

Prim. Priv.-Doz. Dr. Birgit Grünberger

Abteilungsvorstand Abteilung für Innere Medizin, Hämatologie und internistische Onkologie Landesklinikum Wiener Neustadt E-Mail: Birgit.Gruenberger@wienerneustadt. lknoe.at

05.03.2020

Das CCC – auch maligner biliärer Tumor genannt – ist nach dem hepatozellulären Karzinom der zweithäufigste Lebertumor, zählt aber mit 0,5–1 % aller Neoplasien zu den seltenen Tumoren. Nach wie vor stellt die einzig kurative Therapieoption die komplette chirurgische Resektion dar, welche aber nur sinnvoll ist, wenn eine R0-Resektion erzielt werden kann. Vergangenes Jahr gab es einige spannende klinische Studien zu neuen systemischen und molekularen Therapieansätzen, welche das therapeutische Vorgehen der Zukunft entscheidend verändern könnten. <hr /> Das CCC umfasst das intra- und extrahepatale Gallengangskarzinom sowie das Gallenblasenkarzinom. Die Inzidenz der intrahepatalen CCC hat in Österreich sowohl bei den Männern als auch Frauen zu-, die der extrahepatischen dagegen abgenommen. Durch die komplette chirurgische Resektion kann ein 5-Jahres-Überleben – abhängig von Lokalisation und Stadium – von 20–50 % erzielt werden.1 Allerdings sind leider bei Diagnosestellung bereits ca. 75 % der Tumoren lokal fortgeschritten oder metastasiert, weswegen (zumindest primär) keine kurative Resektion durchgeführt werden kann. <h2>Adjuvante Therapie</h2> Im Hinblick auf die adjuvante Therapie gab es im letzten Jahr keine Neuigkeiten. Mit der BILCAP-Studie liegt nach wie vor das einzig positive Phase-III-Ergebnis einer adjuvanten Therapie vs. Observation vor.2 Hier konnte durch die postoperative Behandlung mit Capecitabin für 8 Zyklen eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) erzielt werden. Demgegenüber stehen zwei negative Studien (Prodige-12-Accord, BCAT), die beide Gemcitabin entweder alleine oder in Kombination mit Oxaliplatin im Therapiearm vs. alleinige Nachsorge enthalten haben.3, 4 Mit Spannung werden die Daten der adjuvanten Studie ACTICCA erwartet. Hier wurde ursprünglich Gemcitabin/Cisplatin vs. alleinige Nachsorge untersucht, nach Bekanntwerden der BILCAP-Daten wurde der Nachsorgearm allerdings auf Capecitabin geändert. Und es gab nun noch ein Amendment: Patienten mit R1-Resektion erhalten nun noch zusätzlich eine Radiatio, welche in Woche 18 startet. <h2>Systemische Therapie</h2> Hier gab es vergangenes Jahr erstmals seit 2009 wieder Daten, die wohl das therapeutische Vorgehen für die Zukunft verändern können. In der Erstlinie ist für das fortgeschrittene bzw. metastasierte CCC allerdings (noch) immer die Kombination Cisplatin/ Gemcitabin Standard: Sollte eine systemische Therapie vom Allgemeinzustand, von den Laborwerten und auch den Komorbiditäten her möglich sein, so ist seit dem Jahr 2009 eine Kombinationschemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin als Standardtherapie definiert. Die ABC-02-Studie, die erste prospektive Phase-IIIStudie in der systemischen Behandlung des CCC in der Erstlinie, inkludierte 410 Patienten, die entweder eine Kombination von Cisplatin mit Gemcitabin oder eine Gemcitabin-Monotherapie erhielten.5 Mit der Kombinationstherapie konnte eine signifikante Verbesserung des OS von 8,1 auf 11,7 Monate erreicht werden, und dies ohne Zunahme von schwerwiegender Übelkeit, Erbrechen oder Nierenfunktionsstörungen. Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand kann eine Monotherapie mit Gemcitabin angeboten werden, bei eingeschränkter Nierenfunktion kann statt Cisplatin Oxaliplatin eingesetzt werden. Beim Jahresmeeting 2019 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurde dann das 1. Highlight des Jahres im Bereich der malignen biliären Tumoren präsentiert: die Daten der ABC-06-Studie.6 Diese Studie ist eine Zweitlinienstudie(die erste präsentierte randomisierte Phase-III-Studie bei dieser Tumorentität), die bei Patienten mit CCC, die mit Gemcitabin/Cisplatin vorbehandelt wurden, durchgeführt wurde. Die Patienten wurden in einem 1:1-Design entweder in Arm A (aktive Symptomkontrolle [ASC]) oder in Arm B (ASC + Folinsäure, 5-Fluorouracil, Oxaliplatin modifiziert [mFOLFOX]) randomisiert. Der primäre Endpunkt konnte erreicht werden: Das mediane OS konnte von 5,3 Monaten unter ASC auf 6,2 Monate im Arm B mit einer Hazard-Ratio (HR) von 0,69 signifikant verlängert werden (Abb. 1). Auch die Rate des 12-monatigen OS konnte von 11,4 % auf 25,9 % erhöht werden. Dies gilt auch für Patienten, die platinrefraktär waren. Somit wurde erstmals der Benefit einer Zweitlinientherapie in einer Phase- III-Studie nach der Standard-Erstlinie Gemcitabin/Cisplatin erwiesen, weswegen diese Therapie die Therapie der 1. Wahl in diesem Setting bei Patienten mit akzeptablem Allgemeinzustand und akzeptablen Laborparametern sein sollte. Zwei weitere kleine, aber sehr interessante Chemotherapie-Studien wurden ebenfalls 2019 präsentiert: Beim Gastrointestinal Cancers Symposium der ASCO (ASCO GI) Anfang des Jahres 2019 wurde eine randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Phase-II-Studie präsentiert (REACHIN), in die Patienten nach Versagen einer Gemcitabin/Cisplatin-basierten Chemotherapie eingeschlossen wurden und entweder Regorafenib plus &bdquo;best supportive care“ (BSC) oder Placebo + BSC in einem 1:1-Design erhielten.7 Das progressionsfreie Überleben (PFS) – der primäre Endpunkt – konnte durch Regorafenib verdoppelt werden (1,5 Monate vs. 3,0 Monate; HR: 0,49). In beiden Armen konnte weder eine komplette noch eine partielle Remission erzielt werden, allerdings konnte eine Krankheitskontrolle (&bdquo;disease control rate“, DCR) von 70 % im Regorafenib-Arm vs. eine DCR von 33 % im Placeboarm erreicht werden (p=0,002). Wenige Monate später wurde beim World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGC) eine weitere Analyse dieser Studie präsentiert, in der die Tumorlokalisation untersucht wurde.8 Hier hat sich interessanterweise eine Verlängerung des PFS bei Primärtumoren in der Gallenblase und bei intrahepatalen CCC gezeigt, nicht aber bei den extrahepatalen CCC. Anzumerken ist natürlich, dass es sich hier um eine kleine Patientenzahl handelt. Weitere Analysen (inkl. molekularer Marker) bleiben abzuwarten. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s73_abb1_gruenberger.jpg" alt="" width="550" height="433" /> Nab-Paclitaxel zur Standardtherapie Eine weitere, sehr vielversprechende Phase-II-Studie wurde 2019 bereits in &bdquo;JAMA Oncology“ publiziert. In dieser einarmigen Studie erhielten die Patienten zur Standardtherapie in der Erstlinie – Gemcitabin und Cisplatin – auch &bdquo;Nanoparticle albumin-bound“(nab)-Paclitaxel. 9 Ursprünglich wurden Gemcitabin in der Dosierung von 1000 mg/m2, 25 mg/ m2 Cisplatin und 125 mg/m2 nab-Paclitaxel am Tag 1 und 8 alle 3 Tage verabreicht. Aufgrund von hämatologischen Nebenwirkungen wurde nach den ersten 32 Patienten die Dosis von Gemcitabin auf 800 mg/m2 und die von nab-Paclitaxel auf 100 mg/m2 für die folgenden 28 Patienten reduziert. Das mediane PFS (der primäre Endpunkt) war 11,8 Monate, das OS erreichte 19,2 Monate. Nicht nur das PFS und das OS, auch die Ansprechrate war überwältigend: Bei 45 % zeigte sich eine partielle Remission, und die DCR liegt bei 84 % . 20 % dieser Patienten wurden resektabel, was ein besonderes Augenmerk verdient. Post-hoc-Analysen zeigten keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Startdosis, der Tumorlokalisation sowie der Tolerabilität. Aufgrund dieser vielversprechenden Daten sehen wir mit Spannung den Daten der randomisierten Phase-III-Studie entgegen. <h2>Molekulare Therapien</h2> Nach vielen gescheiterten Versuchen, mit zielgerichteten Therapien, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination, bei malignen biliären Tumoren einen Erfolg zu erzielen, wurden 2019 beim Jahreskongress der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) sogar zwei Studien vorgestellt, die einen Benefit zeigen konnten. Die meisten Studien, die bis dahin durchgeführt wurden, nutzten allerdings keine primäre molekulare Diagnostik. Die bis dahin größte und einzige Phase- III-Studie mit einer zielgerichteten Therapie war die Kombination von Gemcitabin und Oxaliplatin plus/minus Tarceva.10 Hier konnte keine Verbesserung des medianen OS gezeigt werden (9,5 vs. 9,5 Monate). Auch die primär sehr vielversprechende Kombinationstherapie mit Gemcitabin/Oxaliplatin und Erbitux bei 30 Patienten konnte in einer größeren Phase-II-Studie nicht bestätigt werden.11, 12 Einige ausgewählte Studien mit einer Patientenzahl von mind. 50 sind in Tab. 1 zusammengefasst. Mittlerweile ist allerdings bekannt, dass es zwei Mutationen gibt, die vor allem beim intrazellulären Gallengangskarzinom gehäuft vorkommen und welche scheinbar auch gute Therapieziele darstellen. Die Isocitrat-Dehydrogenase-1(IDH1)-Mutation lässt sich bei circa 18 % der iCCC, eine &bdquo;Fibroblast growth factor receptor“(FGFR2)-Mutation bei circa 15 % nachweisen. Weiters lassen sich BRAF-,IDH2- und PIK3CA-Mutationen beim intrahepatalen CCC nachweisen, allerdings nicht in der Häufigkeit wie IDH1 oder FGFR (Tab. 2). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s74_tab1_gruenberger.jpg" alt="" width="800" height="363" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s75_tab2_gruenberger.jpg" alt="" width="550" height="389" /> IDH1 als Target Ein vielversprechender Therapieansatz liegt in der Mutation von IDH1 vor. Ivosidenib (AG-120) zeigte als selektiver oraler IDH1-Inhibitor in der Monotherapie erste vielversprechende Ergebnisse bei vorbehandelten soliden Tumoren mit IDH1-Mutationen.13 In einer Phase-IIIStudie wurde nun die Effektivität dieser Therapie bestätigt.14 Abou-Alfa präsentierte beim diesjährigen ESMO-Kongress in Barcelona die Daten der ClarIDHy-Studie, einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie von Ivosidenib vs. Placebo bei Patienten mit fortgeschrittenem CCC und einer IDH1-Mutation. Die Patienten mussten mindestens eine vorangegangene Therapie (Gemcitabin oder 5-Fluorouracil) erhalten haben, in einem guten Allgemeinzustand sein und eine durch ein &bdquo;next generation sequencing“ (NGS) nachgewiesene IDH1-Mutation haben. Die Randomisierung wurde in einem 2:1-Design durchgeführt, wobei die Patienten im experimentellen Arm 500 mg Ivosidenib/Tag erhielten. Ein Cross-over war bei Progress erlaubt. Der primäre Endpunkt war das PFS. Die Patientencharakteristika waren in beiden Armen ausgewogen. Etwas mehr als die Hälfte hatte eine Vortherapie, 46,8 % (im Ivosidenib-Arm) bzw. 45,9 % (im Placeboarm) hatten bereits zwei Therapielinien erhalten. Im experimentellen Arm hatten 111 Patienten (89,5 % ) ein intrahepatales CCC und 5 Patienten (4 % ) ein extrahepatales CCC, im Placeboarm lag die Verteilung bei 95,1 % sowie 1,6 % . Hinsichtlich des Allgemeinzustandes waren etwas mehr Patienten mit einem Performance Status (PS) von 1 in der Placebogruppe (67,2 % vs. 59,7 % ). Das PFS war im Ivosidenib-Arm fast verdoppelt und lag bei 2,7 Monaten vs. 1,4 Monate im Placeboarm (HR: 0,37; p<0,001). Auch die Krankheitskontrollrate war im experimentellen Arm mit 53 % vs. 28 % im Placeboarm deutlich verbessert. Hinsichtlich des OS zeigte sich lediglich eine geringe Verlängerung von 9,7 Monaten im Placeboarm auf 10,8 Monate. Allerdings sind 57 % der Patienten im Placeboarm bei Progredienz auf Ivosidenib eingestellt worden; bei Patienten, die kein Cross-over hatten, lag das mediane Überleben bei 6 Monaten (HR: 0,46; p=0,0008). Ivosidenib war im Allgemeinen gut verträglich, wobei ≥-Grad-3-Nebenwirkungen in 46 % der Patienten im experimentellen Arm und 36 % im Placeboarm beschrieben wurden. Es zeigte sich unter den Nebenwirkungen eine Zunahme der Diarrhö unter Ivosidenib von 15 % im Placeboarm auf 30,6 % , von Übelkeit auf 35,5 % (25,4 % im Placeboarm) und Husten trat bei 20,7 % der Patienten im Ivosidenib-Arm vs. 8,5 % im Placeboarm auf. Weiters konnte eine Zunahme von Müdigkeit, abdominellen Schmerzen, Aszites und Anämie beobachtet werden. Es gab keinen mit der Therapie assoziierten Todesfall. Erstmalig wurde somit beim CCC in einer Phase-III-Studie eine Medikation getestet, die auf eine spezifische Anomalie gerichtet ist. Interessant werden kommende Studien sein, die eine zielgerichtete Therapie für IDH1-mutierte CCC im Erstliniensetting, im adjuvanten Setting und auch in Kombination mit anderen Therapien untersuchen. FGFR als Target Eine weitere Substanz hat sich beim ESMO-Kongress nun als erfolgreich in der Behandlung des CCC erwiesen: Pemigatinib, ein selektiver FGFR-Inhibitor. Wie bereits oben erwähnt treten Mutationen des FGFR bei circa 15 % der intrahepatischen Gallengangstumoren auf, die zur Aktivierung verschiedener Tumorimmanenter Signalwege wie &bdquo;mitogenactivated protein kinase“ (MAPK), &bdquo;phosphoinositide 3-kinases“ (PIK3)/Akt/&bdquo;mechanistic target of rapamycin“ (mTOR) und Januskinase (JAK)/&bdquo;signal transducers and activators of transcription“ (STAT) führen. In der von Vogel beim ESMO-Kongress präsentierten Phase-II-Studie FIGHT-202 wurde die Wirksamkeit von Pemigatinib untersucht. Eingeschlossen werden konnten Patienten, die bereits zuvor aufgrund eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten malignen biliären Tumors mindestens eine Systemtherapie erhalten hatten und einen dokumentierten FGF/FGFRMutationsstatus vorwiesen.15 145 Patienten wurden in 3 Kohorten randomisiert: 107 Patienten in Kohorte A (FGFR2-Fusionen oder Neuarrangements), 20 Patienten in Kohorte B (andere FGF/FGFR-genetische Veränderungen) und 18 Patienten in Kohorte C (keine FGF/ FGFR-genetischen Veränderungen). Alle Patienten erhielten 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich oral über einen 21-Tage-Zyklus (zwei Wochen Einnahme gefolgt von einer Woche Pause) bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität. Primärer Endpunkt war das radiologische Ansprechen, sekundäre Endpunkte die Tiefe des Ansprechens, die Krankheitskontrolle, das PFS sowie das OS und die Sicherheit der Therapie. Das mediane Alter aller Patienten lag bei 59 Jahren, wobei in Kohorte A 77 % der Patienten jünger als 65 Jahre waren, verglichen mit 50 % in Kohorte B und 39 % in Kohorte C. Weiters waren 58 % der Patienten Frauen (in Kohorte A 61 % ). 61 % und 39 % hatten 1 und ≥2 vorangegangene Therapielinien. Das Gesamtansprechen (ORR) in der Patientengruppe mit FGFR2-Fusionen oder Umlagerungen (Kohorte A) lag unter Pemigatinib bei 35,5 % (95 % CI: 26,5–45,4 % ), dabei gab es drei komplette Remissionen, mit einer Krankheitskontrolle bei 82 % (95 % CI: 74–89 % ), und die mediane Ansprechdauer lag bei 7,5 Monaten (95 % CI: 5,7–14,5) bei einem Follow-up von 15 Monaten. Es gab keine Fälle mit kompletter oder partieller Remission in Kohorte B und C. Das mediane PFS in Kohorte A lag bei 6,9 Monaten, in Kohorte B bei 2,1 Monaten und in Kohorte C bei 1,7 Monaten. Das mediane OS in Kohorte A lag bei 21,1 Monaten gegenüber 6,7 Monaten in Kohorte B und 4,0 Monaten in Kohorte C. Pemigatinib war prinzipiell gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hyperphosphatämie (60 % ; Grad ≥3 0 % ), Alopezie (49 % ; 0 % ), Diarrhö (47 % ; 3 % ), Fatigue (42 % ; 5 % ), Nagelveränderungen (42 % ; 2 % ) und Dysgeusie (40 % ; 0 % ). Hypophosphatämie Grad ≥3 trat in 12 % auf, wobei es aufgrund dieser weder zu einer Dosisreduktion noch zum Abbruch kam. Eine Netzhautablösung wurde bei 4 % der Patienten beobachtet (Grade ≥ 3 1 % ). Eine Unterbrechung, eine Dosisreduktion oder ein Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen waren in 42 % , 14 % und 9 % notwendig. Die Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie, in der Pemigatinib mit Gemcitabin plus Cisplatin im Erstliniensetting bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem CCC und einer FGFR2-Fusion/einem Rearrangement verglichen wird, werden mit Spannung erwartet. Aufgrund der Ergebnisse der FIGHT-202-Studie hat die USamerikanische Arzneimittelaufsichtsbehörde FDA (Food and Drug Administration) den Zulassungsantrag (NDA) für Pemigatinib mit vorrangiger Prüfung angenommen. Neben IDH1 sowie FGFR2 gibt es auch erste vielversprechende Therapieansätze mit einer &bdquo;Human epidermal growth factor receptor 2“(HER2)-Blockade, da bei 10–27 % der extrahepatischen Gallengangs- und Gallenblasenkarzinome eine Überexpression von HER2/neu vorliegt16, sowie bei BRAF-mutierten Patienten (ca. 5 % der Patienten) mit einer Kombination aus einem MEK- und einem BRAF-Inhibitor.17 Schlussfolgerung Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Mutationsanalyse bei allen Patienten mit malignen biliären Tumoren durchgeführt werden sollte. Bis dato gab es nach Versagen einer Erstlinientherapie kaum weitere Optionen. Die Ergebnisse der beiden bei der ESMO-Jahrestagung 2019 präsentierten Studien ClarIDHy und FIGHT-202 haben gezeigt, dass der Einsatz zielgerichteter Therapien bei Patienten mit fortgeschrittenen biliären Tumoren und entsprechenden Mutationen erfolgversprechend ist. Wir können mit Zuversicht den Ergebnissen der Studien, die diese Therapien in der Erstlinie untersuchen oder auch in Kombinationen einsetzen, entgegensehen. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Blechacz B: Cholangiocarcinoma: current knowledge and new developments. Gut Liver 2017; 11(1): 13-26 2 Primrose JN et al.: Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol 2019; 20(5): 663-73 3 Edeline J et al.: Gemcitabine and oxaliplatin chemotherapy or surveillance in resected biliary tract cancer (PRODIGE 12-ACCORD 18-UNICANCER GI): a randomized phase III study. J Clin Oncol 2019; 3r7(8): 658-67 4 Ebata T et al.: Randomized clinical trial of adjuvant gemcitabine chemotherapy versus observation in resected bile duct cancer. Br J Surg 2018; 105(3): 192-202 5 Valle J et al.: Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010; 362(14): 1273-81 6 Lamarca A et al.: ABC-06 | A randomised phase III, multicentre, open-label study of active symptom control (ASC) alone or ASC with oxaliplatin / 5-FU chemotherapy (ASC+mFOLFOX) for patients (pts) with locally advanced / metastatic biliary tract cancers (ABC) previously- treated with cisplatin/gemcitabine (CisGem) chemotherapy. J Clin Oncol 2019; 37(15_Suppl): 4003 7 Demols A et al.: Regorafenib after failure of gemcitabine and platinum-based chemotherapy for locally advanced (nonresectable) and metastatic biliary tumors: a randomized double-blinded placebo-controlled phase II trial. J Clin Oncol 2019; 37(no. 4_Suppl): 345 8 Demols A et al.: Exploratory analysis based on tumor location of REACHIN, a randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 2 trial of regorafenib after failure of gemcitabine and platinum-based chemotherapy for advanced/ metastatic biliary tract tumors. Ann Oncol 2019; 30(Suppl_4): mdz154.002 9 Rachna T et al.: Gemcitabine, cisplatin, and nab-paclitaxel for the treatment of advanced biliary tract cancers: a phase 2 clinical trial. JAMA Oncol 2019; 5(6): 824-30 10 Lee J et al.: Gemcitabine and oxaliplatin with or without erlotinib in advanced biliary-tract cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13(2): 181-8 11 Grünberger B et al.: Cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin in patients with unresectable advanced or metastatic biliary tract cancer: a phase 2 study. Lancet Oncol 2010; 11: 1142-8 12 Malka D et al.: Gemcitabine and oxaliplatin with or without cetuximab in advanced biliary-tract cancer (BINGO): a randomised, open-label, non-comparative phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 819-28 13 Burris H et al.: The first reported results of AG-120, a first-in-class, potent inhibitor of the IDH1 mutant protein, in a phase I study of patients with advanced IDH1-mutant solid tumors, including gliomas. Mol Cancer Ther 2015; 15(12): S2 14 Abou-Alfa et al.: ClarIDHy: a global, phase 3, randomized, double-blind study of ivosidenib (ivo) vs placebo in patients with advanced cholangiocarcinoma (CC) with an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation. Ann Oncol 2019; 30(Suppl 5): mdz394.027 15 Vogel A et al.: FIGHT-202: a phase 2 study of pemigatinib in patients with previously treated locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma (CCA). ESMO Congress 2019; Abstract #LBA40 16 Hainsworth JD et al.: Targeted therapy for advanced solid tumors on the basis of molecular profiles: results from MyPathway, an open-label, phase IIa multiple basket study. J Clin Oncol 2018; 36(6): 536-42 17 Wainberg Z et al.: Efficacy and safety of dabrafenib (D) and trametinib (T) in patients (pts) with BRAF V600E–mutated biliary tract cancer (BTC): a cohort of the ROAR basket trial. J Clin Oncol 2019; 37(no. 4_Suppl): 187 18 Leone F et al.: Panitumumab in combination with gemcitabine and oxaliplatin does not prolong survival in wild-type KRAS advanced biliary tract cancer: a randomized phase 2 trial (Vecti-BIL study). Cancer 2016; 122(4): 574- 81 19 Vogel A et al.: PICCA study: panitumumab in combination with cisplatin/gemcitabine chemotherapy in KRAS wild-type patients with biliary cancer-a randomised biomarker-driven clinical phase II AIO study. Eur J Cancer 2018; 92: 11-9 20 Chen JS et al.: A KRAS mutation status-stratified randomized phase II trial of gemcitabine and oxaliplatin alone or in combination with cetuximab in advanced biliary tract cancer. Ann Oncol 2015; 26(5): 943-9 21 Iyer RV et al.: A multicenter phase II study of gemcitabine, capecitabine, and bevacizumab for locally advanced or metastatic biliary tract cancer. Am J Clin Oncol 2018; 41(7): 649-55 22 Valle JW et al.: Cediranib or placebo in combination with cisplatin and gemcitabine chemotherapy for patients with advanced biliary tract cancer (ABC-03): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16(8): 967-78 23 Moehler M et al.: Gemcitabine plus sorafenib versus gemcitabine alone in advanced biliary tract cancer: a double-blind placebo-controlled multicentre phase II AIO study with biomarker and serum programme. Eur J Cancer 2014; 50(18): 3125-35 24 Santoro A et al.: A randomized, multicenter, phase II study of vandetanib monotherapy versus vandetanib in combination with gemcitabine versus gemcitabine plus placebo in subjects with advanced biliary tract cancer: the VanGogh study. Ann Oncol 2015; 26(3): 542-7 25 Larsen FO et al.: Efficacy and safety of capecitabine, irinotecan, gemcitabine, and bevacizumab as second-line treatment in advanced biliary tract cancer: a phase II study. Oncology 2018; 94(1): 19-24 26 Neuzillet C et al.: Sunitinib as secondline treatment in patients with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma (SUN-CK phase II trial): safety, efficacy, and updated translational results. J Clin Oncol 2015; 33(3 Suppl): 343 27 Goldstein D et al.: New molecular and immunotherapeutic approaches in biliary cancer. ESMO Open 2017; 2(Suppl 1): e000152 </div>

Adjuvante, systemische und molekulare Therapie des CCC – Highlightjahr 2019

Erhaltungstherapie mit Atezolizumab nach adjuvanter Chemotherapie

Highlights zu Lymphomen

Aktualisierte Ergebnisse für Blinatumomab bei neu diagnostizierten Patienten

Adjuvante, systemische und molekulare Therapie des CCC – Highlightjahr 2019

Das könnte Sie auch interessieren:

Erhaltungstherapie mit Atezolizumab nach adjuvanter Chemotherapie

Highlights zu Lymphomen

Aktualisierte Ergebnisse für Blinatumomab bei neu diagnostizierten Patienten

Captcha

Captcha