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Agents immuno-oncologiques et traitements ciblés

Données actuelles et conseils pratiques

Onkologie
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Trois pays, deux jours de livestream et 16 présentations de haut niveau sur les thèmes des agents immuno-oncologiques et les traitements ciblés. Tel a été le programme du FomF Refresher des 3 pays en juin 2020. Les derniers développements et données au sujet des principales entités tumorales, y compris sur les carcinomes hépatobiliaires et les tumeurs cutanées, y ont été présentés. Cependant, les effets secondaires des nouveaux traitements y ont également été abordés.

Dermato-oncologie

Le Prof. Lucie Heinzerling, de la Clinique universitaire d’Erlangen, s’est exprimée au sujet de l’immunothérapie en dermato-oncologie. De quoi révolutionner le traitement en atteignant des taux de survie sans précédent, a déclaré l’oncologue, qui a présenté les données de l’ASCO 2020 sur le nivolumab (NIVO) plus l’ipilimumab (IPI) face au mélanome métastatique. Cette association a permis d’atteindre des taux de survie à 5 ans de plus de 50%.1 Une motivation pour poursuivre la recherche afin de pouvoir aider les 50% des patients restants qui ne répondent pas au traitement, a souligné L. Heinzerling.

Traitement (néo-)adjuvant
Le traitement précoce a vocation à obtenir de meilleurs résultats. À l’heure actuelle, trois traitements adjuvants sont autorisés pour le mélanome métastatique de stade III: l’inhibition de BRAF combinée à l’inhibition de MEK avec du dabrafénib/tramétinib pour les patients présentant la mutation de BRAFV600 ainsi que les anticorps anti-PD-1 pembrolizumab (pembro) et NIVO pour tous les patients. L’inhibition de BRAF/MEK tout comme celle de PD-1 réduit de moitié le risque de récidive.2, 3 Fait intéressant: l’avantage du pembro est plus grand en cas de mutation de BRAF que dans le type sauvage BRAF (HR: 0,51 contre HR: 0,66).3
En raison des résultats positifs du traitement adjuvant, le traitement associé avec l’ipilimumab a été étudié dans le cadre néoadjuvant. L. Heinzerling a expliqué qu’une dose réduite d’IPI s’est avérée réduire significativement la toxicité tout en maintenant des taux de réponse quasi identiques. C’est sur cette base que l’étude PRADO a été lancée. Les patients atteints d’un mélanome de stade IIIB/C nouvellement diagnostiqué ou récidivant (avec métastases ganglionnaires) ont reçu du NIVO + IPI à faible dose. Puis un ganglion lymphatique index a été réséqué et soumis à des examens histologiques pour détecter une réponse pathologique. En outre, la réponse radiologique a été enregistrée selon RECIST 1.1. La réponse pathologique était plus élevée que la réponse radiologique (71% contre 45%).4 Ceci montre que la radiologie n’est pas la meilleure méthode pour évaluer une réponse à l’immunothérapie, a déclaré l’oncologue.
Elle a également abordé les effets secondaires de l’immunothérapie (néo-)adjuvante, en effet, plus le traitement est administré tôt, plus les risques possibles sont pertinents. Les immunothérapies peuvent déclencher des effets secondaires qui changent la vie, par exemple le diabète, la myosite ou l’inflammation de l’hypophyse. Mais elles peuvent également être associées à des effets secondaires mortels, tels que la myocardite ou l’encéphalopathie.5 Il est donc important de surveiller étroitement et de gérer les effets secondaires, a souligné L. Heinzerling.

Mélanome métastatique de stade III/IV
Dans le traitement de première et de deuxième intention, l’immunothérapie associée est supérieure à toutes les autres options thérapeutiques. Bien que l’inhibition de BRAF/MEK permette initialement d’obtenir de meilleurs taux de survie globale, à long terme elle est inférieure à l’inhibition de la CTLA-4/PD-1.6 L’immunothérapie associée améliore également les résultats dans des formes rares telles que les mélanomes des muqueuses, qui ont généralement un pronostic défavorable. À l’ASCO 2020, les données à long terme de l’étude CheckMate 067 portant sur l’association NIVO/IPI ont été présentées. L’association a permis d’obtenir des taux de PFS à 5 ans de 29% (contre 14% pour le NIVO et 0% pour l’IPI) et des taux d’OS à 5 ans de 36% (contre 17% et 7%, respectivement). La Figure 1 montre les variations de la charge tumorale en cours de traitement.7
Un autre travail intéressant a porté sur le nombre de doses nécessaires de NIVO/IPI. À titre standard, quatre doses sont administrées. Postow et al. ont démontré que 68% des patients ne présentaient aucune croissance tumorale après seulement deux doses. Les autres patients ont continué à être traités, mais n’en ont plus tiré d’avantage.8 Bilan de L. Heinzerling: deux doses sont suffisantes, sinon quatre doses n’apportent aucun bénéfice supplémentaire.
Les effets indésirables jouent également un rôle dans ce contexte. Par exemple, les inhibiteurs de BRAF/MEK ne diffèrent pas en termes de taux de réponse, de survie sans progression et globale. Par conséquent, le profil d’effets secondaires doit être pris en compte lors du choix du traitement. En plus des effets typiques de la classe de substances, il existe des effets spécifiques des différentes associations.9 Cela vaut également pour les inhibiteurs de points de contrôle, avec lesquels des effets indésirables peuvent encore se produire deux ans après la fin du traitement.10 Entre-temps, un registre qui documente les effets indésirables des médicaments signalés dans cinq pays, dont la Suisse, l’Autriche et l’Allemagne a été créé (www.serio-registry.org).
À l’ASCO 2020, des résultats prometteurs d’une trithérapie de l’inhibition BRAF/MEK plus l’anticorps anti-PD-1 face au mélanome BRAFV600 mutant non résécable ou métastatique ont été présentés. Avec ce régime, un taux de réponse de 78% et 44% de rémissions complètes ont été obtenus.11

Biomarqueurs en cas de mélanome métastatique
La protéine cationique des éosinophiles (PCE) est un nouveau marqueur positif de pronostic et de prédiction. Les patients dont les taux sériques >12,2 ng/ml ont une OS médiane plus faible que les patients dont le taux est inférieur à ce seuil (12 contre 28 mois, p=0,06).12 De surcroît, des études se penchent sur le rôle du microbiome pour la réponse aux immunothérapies.

Effets secondaires des inhibiteurs de points de contrôle
Les effets secondaires de l’immunothérapie et sa prise en charge ont également été abordés par le Prof. Robert Zeiser, de la Clinique universitaire de Fribourg. Chez le sujet en bonne santé, de nombreux mécanismes empêchent généralement les réactions auto-immunes de se produire. Si l’on intervient dans ce système complexe avec des médicaments tels que les inhibiteurs de points de contrôle, des effets secondaires à médiation immunitaire peuvent se produire. Il s’agit notamment de troubles gastro-intestinaux, de valeurs hépatiques élevées, de symptômes cutanés, d’effets secondaires neurologiques, de symptômes endocriniens, de modifications de la formule sanguine, d’inflammations de différents organes allant même jusqu’à la défaillance de plusieurs organes. Les effets secondaires les plus courants sont les réactions cutanées, qui surviennent souvent au bout d’environ trois semaines, et les troubles gastro-intestinaux.13

Effets secondaires gastro-intestinaux
Souvent, les patients souffrent de colites accompagnées de diarrhées aqueuses, parfois sanglantes, et de douleurs/crampes abdominales. Dans les cas extrêmes, une perforation intestinale est possible. Sur le plan du diagnostic, d’autres causes telles que les gastro-entérites virales et bactériennes ou la carcinose péritonéale doivent être exclues. À cette fin, il est conseillé de procéder à une culture de selles et à une iléocoloscopie avec prélèvement d’une biopsie.14
Le traitement dépend de la gravité des symptômes. En cas de colite de grade 1 (diarrhée <3 x/jour), l’immunothérapie est interrompue et les troubles sont traités selon une approche symptomatique. En cas d’amélioration, le traitement immunitaire peut être poursuivi. En grade 2 (diarrhée <6 x/jour avec sang et mucus), l’immunothérapie doit être suspendue et de la prednisone doit être administrée par voie orale jusqu’à ce que l’amélioration soit obtenue. Par la suite, le traitement aux corticoïdes peut être arrêté progressivement. En cas de colite de grade 3 (diarrhée ≥7 x/jour), le traitement par méthylprednisolone est administré par voie i.v. jusqu’à amélioration, puis arrêté progressivement avec de la cortisone par voie orale. En l’absence d’amélioration, un traitement par infliximab est recommandé. L’immunothérapie doit être interrompue durablement. L’infliximab est contre-indiqué en cas de colite avec perforation (grade 4), laquelle engage le pronostic vital. Un traitement purement symptomatique, tel que le lopéramide ou les analgésiques, est déconseillé car il peut masquer la progression de la colite.14

Pneumopathie
Les symptômes cliniques de la pneumonie sont la dyspnée, la tachypnée et une toux sèche persistante. Pour poser un diagnostic, on procède à un scanner du thorax, à une bronchoscopie avec lavage bronchoalvéolaire (LBA) et à une analyse de la fonction pulmonaire.14
Le traitement dépend de la sévérité des symptômes. Au grade 1 (uniquement des signes radiologiques, pas de symptômes cliniques), l’immunothérapie peut être poursuivie. Si le patient souffre déjà de dyspnée (grade 2), l’immunothérapie doit être interrompue et de la prednisone doit être administrée par voie orale. Après amélioration, arrêter progressivement le corticostéroïde. En cas de pneumopathie de grade 3 (dyspnée sévère, besoin d’oxygène), arrêter durablement l’immunothérapie et administrer de la méthylprednisolone par voie intraveineuse jusqu’à amélioration, puis l’arrêter progressivement en la remplaçant par de la cortisone par voie orale. Si l’état ne s’améliore pas, il convient d’administrer de l’infliximab. Le traitement de la pneumopathie de grade 4 (obligation de ventilation) correspond à celui du grade 3.14

Dermatite
Les réactions cutanées décrites sont le prurit, les traces de grattage, l’exanthème (maculopapulaire) et, dans les cas sévères, une dermatite exfoliative. Sur le plan diagnostique, il convient d’exclure d’autres causes telles que les allergies, les infestations parasitaires (gale) ou les infections. Un frottis ou une biopsie n’est recommandé que dans les cas peu clairs.14
Les corticostéroïdes topiques sont recommandés à titre de traitement pour les dermatites de grade 1/2. L’immunothérapie peut être poursuivie. Dans le cas d’une dermatite de grade 2, elle doit être interrompue. Le patient est traité par corticostéroïdes oraux jusqu’à l’amélioration. Dans les cas de grade 3 et 4, une administration i.v. de méthylprednisolone est effectuée; l’immunothérapie est définitivement stoppée. Si les symptômes persistent ou s’aggravent, l’infliximab est recommandé. Toutefois, R. Zeiser a souligné que cette recommandation est basée sur des observations de cas individuels, et non sur des essais cliniques de grande envergure.14

Effets secondaires hépatiques
Les patients se plaignent de prurit et présentent un ictère. Le diagnostic est établi à l’aide des valeurs de laboratoire (transaminases, bilirubine) et d’une échographie du foie. Cette dernière permet également d’exclure des métastases hépatiques comme cause des troubles.14
Le traitement dépend là aussi du degré de sévérité. Le grade 1/2 (GOT/GPT <3) se traite avec des corticostéroïdes topiques, l’immunothérapie peut être poursuivie. Si l’état s’aggrave, le traitement est le même que pour le grade 3. Au grade 2 (bilirubine >1,5 - <3, GOT/GPT >3 - <5), un contrôle doit être effectué tous les trois jours et de la prednisone doit être administrée par voie orale. Les effets secondaires de grade 3/4 sont traités par méthylprednisolone i.v.; l’immunothérapie doit être stoppée définitivement. Si les symptômes ne s’améliorent pas, du mycophénolate ou de l’infliximab sont recommandés.14

Effets secondaires endocriniens
Ils peuvent être de nature très différente et les symptômes sont tout aussi variés: fatigue, signes de diabète, d’hypothyroïdie ou d’hypothyroïdie, etc. Ils surviennent généralement plus tard et ne sont généralement pas réversibles. Le traitement dépend de l’organe affecté.14

Carcinome hépatocellulaire (CHC)
L’exposé du Prof. Dieter Köberle, du Claraspital de Bâle, a porté sur les carcinomes hépatocellulaires (CHC). Le CHC est classé selon le «Barcelona Liver Clinic Staging and Treatment System» (BCLC), qui combine le stade de la tumeur, la fonction hépatique et l’état des performances pour fournir un algorithme basé sur des preuves. Il en résulte les stades 0 et A à D, pour lesquels des recommandations thérapeutiques sont enregistrées dans l’algorithme.15 Les stades B et C – tumeurs intermédiaires et avancées – qui sont les plus fréquents au niveau clinique, figurent déjà dans les intentions de traitement palliatif, tandis que les stades 0 et A peuvent être abordés de manière curative, a expliqué D. Köberle. Le problème est qu’après une résection ou une ablation réussie, des récidives à distance se produisent généralement.16 La question est de savoir si un traitement adjuvant peut améliorer cette situation. L’étude STORM a déjà été publiée. L’administration adjuvante de l’inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) sorafénib y a été testée contre placebo après une résection ou une ablation réussie de la tumeur. Le résultat a été négatif: le sorafénib n’a pas pu empêcher les récidives.17 Trois grands essais randomisés se penchent actuellement sur la question de savoir si les immunothérapies peuvent obtenir de meilleurs résultats: CheckMate 209-9DX (NIVO contre placebo), EMERALD-2 (durvalumab contre durvalumab + bévacizumab contre placebo) et Keynote-937 (pembro contre placebo).
Au stade BCLC B (stade intermédiaire), il convient de toujours vérifier si une transplantation est possible, a souligné R. Köberle. Si elle n’est pas possible, des procédures d’intervention locales sont mises en œuvre. La chimioembolisation transartérielle (TACE) est la procédure standard; si elle n’aboutit pas, une radiothérapie interne sélective (SIRT) peut être utilisée.18
À partir du stade BCLC C (stade avancé avec invasion de la veine porte ou tumeurs extrahépatiques), des traitements systémiques palliatifs sont utilisés: en première intention le sorafénib ou le lenvatinib. En deuxième intention, le cabozantinib et le régorafénib (pour les tumeurs sensibles au sorafénib) ou le ramucirumab, un inhibiteur du VEGFR (à des valeurs d’AFP ≥400 ng/ml). La fonction hépatique doit toujours être prise en compte et contrôlée régulièrement.19
Les immunothérapies ne sont pas encore établies pour lutter contre le CHC, en effet, les données publiées jusqu’à présent n’ont pas fait ressortir d’avantage en termes de survie par rapport à l’ITK ou sont trop immatures pour émettre une recommandation définitive. Cependant, ce qui a déjà été démontré, c’est que les immunothérapies sont nettement mieux tolérées que le sorafénib. Ainsi par exemple, dans l’étude CheckMate 459 (NIVO contre sorafénib), plus de deux fois plus d’effets secondaires de grade 3/4 se sont produits dans le bras sorafénib que dans le bras NIVO (49 contre 22%).20 C’est là un message important, car c’est un point pour l’immunothérapie, a souligné D. Köberle. Un autre avantage est la meilleure qualité de vie des patients traités par NIVO.20 Dans l’étude IMbrave 150, le sorafénib a été comparé à l’atézolizumab + bévacizumab. Les principaux paramètres étaient l’OS et la PFS. Dans les deux cas, l’immunothérapie était nettement supérieure à l’ITK (Fig. 2).21 Toutefois, D. Köberle a souligné que la durée médiane du suivi de six mois est encore assez courte. Néanmoins, il considère l’immunothérapie associée comme se trouvant au seuil de la norme dans le traitement de première intention du CHC.

Compte-rendu:
Dr Corina Ringsell

Source:
Livestream FomF du Refresher des 3 pays hématologie/oncologie «Agents immuno-oncologiques et traitements ciblés», 19–20 juin 2020

1 Luke JJ: PD-1 treatment outcomes informed by gene expression profiles. Clinical Science Symposium, 2020 ASCO Virtual 2 Hauschild A et al.: J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 10001) 3 Eggermont L et al.: J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 10000) 4 Blank CU et al.: J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 10002) 5 Heinzerling L et al.: Eur J Cancer 2019; 112: 29-31 6 Ugurel S et al.: Eur J Cancer 2020; 130: 126-38 7 Shoushtari AN et al.: J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 10019) 8 Postow MA et al.: J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 10003) 9 Heinzerling L et al.: ESMO Open 2019; 4: e000491 10 Direnzo D et al.: www.the-rheumatologist. org/article/immune-checkpoint-inhibitors-unleashedfight- cancer 11 Long GV et al.: J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 10028) 12 Krückel A et al: BMC Cancer 2019; 19: 207 13 Ribas A et al.: Lancet Oncol 2015; 16: 908-18 14 Vortrag Prof. Robert Zeiser beim 3-Länder-Refresher Hämatologie/Onkologie „Immunonkologika und gezielte Therapien“, 19.–20. Juni 2020 15 Forner A et al.: Lancet 2018; 391: 1301-14 16 Shiina S et al.: Am J Gastroenterol 2012; 107: 569-77 17 Bruix J et al.: Lancet Oncol 2015; 16: 1344-54 18 Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow- up. eUpdate 19. Juni 2020 20 Yau T et al.: ESMO 2019, Abstr. 6572 21 Cheng AL et al.: Ann Oncol 2019; 30 (suppl 9): LBA3

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