Therapieoptionen bei ALS
Sie sind bereits registriert?
Loggen Sie sich mit Ihrem Universimed-Benutzerkonto ein:
Sie sind noch nicht registriert?
Registrieren Sie sich jetzt kostenlos auf universimed.com und erhalten Sie Zugang zu allen Artikeln, bewerten Sie Inhalte und speichern Sie interessante Beiträge in Ihrem persönlichen Bereich
zum späteren Lesen. Ihre Registrierung ist für alle Unversimed-Portale gültig. (inkl. allgemeineplus.at & med-Diplom.at)
Eine Anhäufung reaktiver Sauerstoffspezies und der dadurch ausgelöste oxidative Stress fördern die Pathogenese neuronaler Erkrankungen wie der amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Der Swissmedic-zugelassene Radikalfänger Edaravone besitzt ein breites neuroprotektives Potenzial. Mit neuen Ansätzen könnte zudem die Wirksamkeiterhöht werden.
Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine aggressive neurodegenerative Erkrankung, die durch eine rasch fortschreitende Degeneration der Motoneuronen gekennzeichnet ist.1 Häufig liegen Veränderungen im Gen des antioxidativen Enzyms Superoxiddismutase 1 (SOD1) vor. Diese begünstigen oxidativen Stress, der als wesentlicher Faktor für das Absterben der Motoneuronen und für das Fortschreiten der ALS gilt.2 Weitere Treiber der ALS-Pathogenese sind die Neuroinflammation, mitochondriale Dysfunktion und Störungen der Blut-Hirn-Schranke.3
Edaravone: ein Radikalfänger, der die Blut-Hirn-Schranke passiert
Edaravone (3-Methyl-1-phenyl-5-pyrazolon) ist eine niedermolekulare Verbindung, die in einer dissoziierten hydrophilen anionischen Form und als nicht dissoziierte lipophile neutrale Form vorliegt.4,5 Unter physiologischen Bedingungen wirkt die anionische Form als Elektronendonor und ist an Redoxreaktionen beteiligt, die reaktive Sauerstoffspezies (ROS) neutralisieren.4–6 Aufgrund seines niedrigen Molekulargewichts von 174,2g/mol und seiner hohen Lipophilie können bis zu 60% des verfügbaren Edaravone die Blut-Hirn-Schranke passieren und somit das Gehirn erreichen.7 Diese Eigenschaften rückten Edaravone in den Fokus der klinischen Forschung zu ALS, akutem ischämischem Schlaganfall und traumatischen Hirnverletzungen.
Pleiotrope therapeutische Wirkungen von Edaravone
Edaravone kann in verschiedenen Zelltypen des zentralen Nervensystems, wie Neuronen, Astrozyten und Mikroglia, eine Rolle spielen. Hier entfaltet Edaravone seine pleiotrope Wirkung, indem es ein Netzwerk von Signalwegen aktiviert und nachweislich die Neurotoxizität, neuronale Schädigungen und das Auftreten pathologischer Veränderungen reduziert. Dies erfolgt unter anderem durch die Regulation der Erk1/2-, BDNF/TrkB- und Akt/PKB-Signalwege.8–10 Zudem hat Edaravone eine neuroprotektive Wirkung und schützt vor oxidativem Stress durch Aktivierung der Sirt1- und Nrf2-Signalwege, wodurch auch mitochondriale Dysfunktionen eingeschränkt werden.9–13 Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass Edaravone durch Regulation von NF-κB die Neuroinflammation und neuronale Apoptose reduziert.14
Inhomogene Datenlage trotz initialer Behandlungserfolge
Bereits in präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Edaravone die ALS-Symptomatik mildert.15,16 Zudem konnte eine neuroprotektive Wirkung auf Motoneuronen gezeigt werden und die motorische Funktion konnte in verschiedenen ALS-Modellen verbessert werden.17–19 Die erste klinische Studie zu Edaravone bei ALS umfasste 206 Patient:innen, die mit Edaravone (60mg) oder Placebo durch intravenöse Injektion über 24 Wochen behandelt wurden. In der Gesamtpopulation konnte jedoch keine Verbesserung ermittelt werden.20 Eine anschliessende Post-hoc-Analyse ermittelte eine signifikante Veränderung der ALS-Funktionsskala (ALSFRS-R) in einer Subgruppe von Patient:innen (n=68) mit einer forcierten Vitalkapazität (FVC) von ≥80%, ≥2 ALSFRS-R-Punkten vor Therapiebeginn, einer gesicherten/wahrscheinlichen ALS-Diagnose und einem Studieneintritt <2 Jahren nach ALS-Symptombeginn (dpEESP2y).21 Auf Grundlage dieser Daten wurde eine Phase-III-Studie initiiert (n=137), die einen geringeren Rückgang des ALSFRS-R unter Edaravone ermittelte als in der Placebogruppe.22 Diese Ergebnisse wurden anschliessend durch Real-World-Daten (n=636) gestützt.23 Im Mai 2017 wurde Edaravone für die Behandlung von ALS durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) zugelassen.24 Die Zulassung in der Schweiz erfolgte im Jahr 2019.25 Um die längerfristige Wirksamkeit und Sicherheit der Edaravone-Behandlung zu untersuchen, wurden ALS-Patient:innen (n=137) für 48 Wochen behandelt und eine lineare Verringerung des ALSFRS-R dokumentiert.26 Eine weitere Studie (n=183) konnte jedoch keine signifikanten Unterschiede im ALSFRS-R zwischen der Edaravone und der Kontrollgruppe ermitteln.27
Neue Ansätze zur Steigerung der Wirksamkeit
Da es weiterhin nur wenige Therapieoptionen für die ALS gibt, ist es von grösster Bedeutung, zusätzliche klinische Studien durchzuführen, um die Wirksamkeit von Edaravone zu bewerten, vor allem in Kombination mit anderen Medikamenten oder mit alternativen Ansätzen, die die Wirksamkeit verbessern könnten. So konnte bereits gezeigt werden, dass die Verfügbarkeit von Edaravone durch biochemische Modifikationen oder eine temporäre Permeabilisierung der Blut-Hirn-Schranke erhöht werden könnte.28–30Swissmedic erteilte 2023die Zulassung für eine orale Formulierung von Edaravone bei ALS, die eine Alternative zur intravenösen Verabreichung darstellt.31
Quelle:
Dakroub F et al.: Edaravone: advances on cytoprotective effects, pharmacological properties, and mechanisms of action. Pharmacol Rev 2025; 78(1): 100101
Literatur:
1 Rosen DR et al.: Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 362(6415): 59-62 2 Beckman JS et al.: ALS, SOD and peroxynitrite. Nature 1993; 364(6438): 584 3 Cao MC et al.: Serum biomarkers of neuroinflammation and blood-brain barrier leakage in amyotrophic lateral sclerosis. BMC Neurol 2022; 22(1): 216 4 Yamamoto Y et al.: Antioxidant activity of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one. Redox Rep 1996; 2(5): 333-8 5 Takei K et al.: Edaravone and its clinical development for amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2017; 18(Suppl 1): 5-10 6 Yoshida H et al.: Neuroprotective effects of edaravone: a novel free radical scavenger in cerebrovascular injury. CNS Drug Rev 2006; 12(1): 9-20 7 Luo L et al.: Efficacy and safety of edaravone in treatment of amyotrophic lateral sclerosis-a systematic review and meta-analysis. Neurol Sci 2019; 40(2): 235-41 8 Okuyama S et al.: Edaravone enhances brain-derived neurotrophic factor production in the ischemic mouse brain. Pharmaceuticals 2015; 8(2): 176-85 9 Zhang D et al.: Edaravone attenuates oxidative stress induced by chronic cerebral hypoperfusion injury: role of ERK/Nrf2/HO-1 signaling pathway. Neurol Res 2018; 40(1): 1-10 10 Li Q et al.: Edaravone protects primary-cultured rat cortical neurons from ketamine-induced apoptosis via reducing oxidative stress and activating PI3K/Akt signal pathway. Mol Cell Neurosci 2019; 100: 103399 11 Dang R et al.: Edaravone ameliorates depressive and anxiety-like behaviors via Sirt1/Nrf2/HO-1/Gpx4 pathway. J Neuroinflammation 2022; 19(1): 41 12 Zhao X et al.: Edaravone alleviates cell apoptosis and mitochondrial injury in ischemia-reperfusion-induced kidney injury via the JAK/STAT pathway. Biol Res 2020; 53(1): 28 13 Ling J et al.: Edaravone improves intermittent hypoxia-induced cognitive impairment and hippocampal damage in rats. Biol Pharm Bull 2020; 43(8): 1196-201 14 Cui XP et al.: Effects of edaravone combined with oxiracetam on neuronal apoptosis in rats with cerebral infarction through targeting SIRT1/NF-κB inflammatory pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2022; 26(1): 218-24 15 Lee BJ et al.: Edaravone, a free radical scavenger, protects components of the neurovascular unit against oxidative stress in vitro. Brain Res 2010; 1307: 22-7 16 Miyamoto N et al.: Oxidative stress interferes with white matter renewal after prolonged cerebral hypoperfusion in mice. Stroke 2013; 44(12): 3516-21 17 Ito H et al.: Treatment with edaravone, initiated at symptom onset, slows motor decline and decreases SOD1 deposition in ALS mice. Exp Neurol 2008; 213(2): 448-55 18 Ikeda K et al.: Edaravone, a free radical scavenger, delayed symptomatic and pathological progression of motor neuron disease in the wobbler mouse. PLoS One 2015; 10(10): e0140316 19 Ohta Y et al.: Enhanced oxidative stress and the treatment by edaravone in mice model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci Res 2019; 97(5): 607-19 20 Abe K et al.: Confirmatory double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of efficacy and safety of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis patients. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2014; 15(7-8): 610-7 21 Edaravone ALS 16 Study Group: A post-hoc subgroup analysis of outcomes in the first phase III clinical study of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2017; 18(Suppl 1): 11-9 22 Abe K et al.: Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2017; 16(7): 505-12 23 Brooks BR et al.: Intravenous edaravone treatment in ALS and survival: An exploratory, retrospective, administrative claims analysis. EClinicalMedicine 2022; 52: 101590 24 FDA-Fachinformation Radicava, Stand 11/2022 25 Zulassungsinformation Swissmedic 26 Brooks BR et al.: Edaravone efficacy in amyotrophic lateral sclerosis with reduced forced vital capacity: post-hoc analysis of Study 19 (MCI186-19) [clinical trial NCT01492686]. PLoS One 2022; 17(6): e0258614 27 Edaravone ALS 18 Study Group: Exploratory double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis (Japan ALS severity classification: Grade 3, requiring assistance for eating, excretion or ambulation). Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2017; 18(Suppl 1): 40-8 28 Li Q et al.: The improved brain-targeted drug delivery of edaravone temperature-sensitive gels by ultrasound for γ-ray radiation-induced brain injury. Pharmaceutics 2022; 14(11): 2281 29 Abrahao A et al.: First-in-human trial of blood-brain barrier opening in amyotrophic lateral sclerosis using MR-guided focused ultrasound. Nat Commun 2019; 10(1): 4373 30 Jin Q et al.: Edaravone-encapsulated agonistic micelles rescue ischemic brain tissue by tuning blood-brain barrier permeability. Theranostics 2017; 7(4): 884-98 31 Pressemitteilung der Mitsubishi Chemical Group vom 11. Mai 2023
Das könnte Sie auch interessieren:
Blutbiomarker-Diagnostik in der klinischen Praxis: Anwendungsempfehlungen
Blutbasierte Biomarker (BBM) eröffnen neue Möglichkeiten für die frühzeitige Diagnostik der Alzheimererkrankung. Sie könnten die Identifikation von Patient:innen mit kognitiven ...
Optische Kohärenztomografie bei Multipler Sklerose – wie viel ist genetisch?
Mit der optischen Kohärenztomographie kann durch die Messung retinaler Schichtatrophie die neuroaxonale Schädigung bei Multipler Sklerose erfasst werden. Eine neue Studie gibt Einblick ...
APOE und Anti-Amyloid-Therapien: Genetik im klinischen Alltag
Mit der Zulassung der ersten krankheitsmodifizierenden Therapien hat ein Paradigmenwechsel in der Behandlung der Alzheimerkrankheit begonnen. Anti-Amyloid-Antikörper können den ...