Revolutionieren CAR-T-Zellen die Therapie neuroimmunologischer Erkrankungen?

Seit der ersten Anwendung der CAR-T-Zell-Therapie bei Autoimmunerkrankungen im März 2021 steigt die Hoffnung, dass diese innovative Therapieform bei neuroimmunologischen Erkrankungen von Erfolg sein kann. Allerdings traten in der Vergangenheit auch neurologische Nebenwirkungen auf. Dieser Beitrag gibt eine kompakte Übersicht über die derzeitigen Anwendungsfälle, die Verträglichkeit und die Wirksamkeit in der Neuroimmunologie.

Nach der ersten Beschreibung im Labor und der Etablierung als hochwirksame Therapie in der Hämatologie erreicht die Entwicklung der chimären Antigenrezeptor-(CAR-)T-Zell-Therapie mittlerweile auch die Behandlung von Autoimmunerkrankungen.¹ Wenn man davon ausgeht, dass B-Zellen bei vielen Autoimmunerkrankungen eine zentrale pathophysiologische Rolle spielen, liegt eine Umfunktionierung des „lebendigen Medikaments“ nahe: die gezielte Depletion definierter B-Zell-Populationen anhand von Zelloberflächenmarkern – idealerweise auch in entzündlichen Gewebsnischen und möglicherweise sogar in Kompartimenten des zentralen Nervensystems (ZNS).²

Immunologischer Wirkmechanismus und Herstellungsprozess

Im Gegensatz zur herkömmlichen T-Zell-Rezeptor(TCR)-vermittelten T-Zell-Aktivierung, die auf Antigenerkennung auf der Zelloberfläche, intrazellulären Aktivierungssignalen und Kostimulation durch weitere Rezeptorbindung beruht, vereinen CARs alle drei Funktionen in einem einzigen Molekül, mit flexibler Optimierung. Der grundlegende Mechanismus ermöglicht daher, die veränderten T-Zellen so umzulenken, dass sie mittels einer „major histocompatibility complex“(MHC)-unabhängigen Antigenerkennung in engen Kontakt zu den Zielzellen (am häufigsten: CD19- oder „B-cell maturation antigen“- [BCMA]-positive Zellen) treten können und diese eliminieren.³

Die CAR-T-Zell-Therapie wird in der Regel mit einer Leukapherese eingeleitet, gefolgt von der genetischen Modifikation und Ex-vivo-Expansion der T-Zellen. Nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie erfolgt anschließend die Reinfusion der CAR-T-Zellen.³ Die „patient journey“ endet jedoch nicht mit der Infusion der Zellen, sondern setzt sich in einer komplexen Nachsorge fort, die auf die Erkennung und Behandlung möglicher kurz- und langfristiger Nebenwirkungen ausgerichtet ist. Die sogenannte „Vein to vein“-Zeit liegt typischerweise bei etwa vier bis sechs Wochen, maßgeblich bedingt durch den hohen logistischen Aufwand.

Nebenwirkungen von besonderer Bedeutung für die Neurologie

Zu den charakteristischen Nebenwirkungen der CAR-T-Zell-Therapie zählen das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS). Beide treten typischerweise in der akuten Phase nach der Infusion auf und werden vor dem Hintergrund einer endothelialen Inflammation beziehungsweise einer Störung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) verstanden.⁴ Erst im Zusammenhang mit Anti-BCMA-CAR-T-Zell-Produkten, vor allem mit Ciltacabtagen Autoleucel, wurden darüber hinaus besondere neurologische Komplikationen wie eine Parkinsonismus-ähnliche Bewegungstoxizität, ein sekundäres Guillain-Barré-Syndrom (GBS) sowie Hirnnervenparesen beschrieben.⁵ Neuere Daten deuten jedoch darauf hin, dass weniger die BCMA-Antigenauswahl als vielmehr eine stärkere Rezeptor-Antigen-Bindung entscheidend für diese Manifestationen sein könnte. Folglich werden sie aktuell eher als Bystander-Effekt im Sinne einer erhöhten Persistenz der CD4⁺-CAR- beziehungsweise Expansion der CD8⁺-non-CAR-T-Zellen interpretiert; der zugrunde liegende Mechanismus bedarf allerdings weiterer Klärung.^6,7 Darüber hinaus sind die langfristigen Folgen einer CAR-T-Zell-Therapie auf bspw. die Neurokognition noch nicht vollständig verstanden, obwohl bisherige Ergebnisse eher auf eine nicht unerhebliche Beeinträchtigung unterschiedlichen Grades auch nach zwölf Monaten hindeuten.⁸ Aufgrund der lymphodepletierenden Chemotherapie besteht prinzipiell auch die Möglichkeit des Auftretens sekundärer Malignome.⁹

Die Anwendung der CAR-T-Zell-Therapie bei rheumatologischen Autoimmunerkrankungen hat zudem zur Beschreibung einer weiteren organspezifischen, vom CRS unabhängigen entzündlichen Reaktion geführt, die als „lokales Immuneffektorzell-assoziiertes Toxizitätssyndrom“ (LICATS) bezeichnet wird und vorbestehende Erkrankungssymptome widerspiegelt.¹⁰ Auch wenn in dieser Kohorte keine Patient:innen mit neuroimmunologischen Grunderkrankungen vertreten waren und die beobachteten Komplikationen mild verliefen sowie gut kontrollierbar waren, lässt sich ein erneutes Auftreten vergleichbarer Effekte nicht sicher ausschließen. Vor dem Hintergrund aktueller Studien, in denen ebenfalls selbstlimitierende schubförmige Symptome beschrieben wurden, sollte dieser Aspekt daher besonders kritisch geprüft und in prospektiven Studien systematisch weiter untersucht werden.

Antikörpervermittelte ZNS-Erkrankungen und MS

Die ersten publizierten Fälle des Einsatzes der CAR-T-Zell-Therapie in der Neuroimmunologie fokussierten auf AQP4-IgG-positive Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD), aufgrund des klar definierten und im Serum messbaren pathogenetischen Antikörpers.¹¹ Die tiefe Plasmazellen-Depletion zeigte sich nach dem Einsatz des Anti-BCMA-CAR-T-Zell-Konstrukts (CT103A) reversibel und ließ sich mit der Negativierung der Autoantikörper bei fünf von sechs Patient:innen über sechs Monate gut korrelieren. Die Beendigung der bisherigen Immunsuppressiva konnte bei elf von zwölf Patient:innen erreicht werden. Obwohl alle Patient:innen geringgradige CRS aufwiesen, kann das Sicherheitsprofil hinsichtlich der potenziellen Effektivität insgesamt als vertretbar eingeschätzt werden. Allerdings erlaubte die kurze Beobachtungsdauer weder die Erfassung möglicher Rezidive noch belastbare Aussagen zu den Auswirkungen der Therapie auf die Pathophysiologie im ZNS. In diesem Kontext wurde auch die erfolgreiche Behandlung eines Falls einer MOG-Enzephalomyelitis (MOGAD) mit Anti-CD19-CAR-T-Zellen beschrieben.¹²

In den vergangenen Jahren hat sich das Verständnis der Pathophysiologie der Multiplen Sklerose (MS) deutlich erweitert, insbesondere im Hinblick auf die Rolle von B-Zellen sowie auf das Vorhandensein einer chronischen, kompartmentalisierten und teils „schwelend“ („smoldering“) verlaufenden Neuroinflammation, unter anderem im Zusammenhang mit tertiären lymphoiden Strukturen.¹³ Monoklonale Anti-CD20-Antikörper stellen heute eine zentrale therapeutische Säule in der Behandlung der MS dar, ihre Wirkung scheint jedoch durch die begrenzte ZNS-Penetration, die Beschränkung auf CD20-positive Zellpopulationen und die nur unvollständige Reduktion intrathekaler Entzündungsaktivität limitiert zu sein.^14,15 Daraus ergibt sich ein plausibles therapeutisches Potenzial für CAR-T-Zell-Ansätze auch bei der MS.

Bis dato wurden zwei Fallstudien mit MS-Betroffenen publiziert, welche eine Anti-CD19- beziehungsweise Anti-BCMA-CAR-T-Zell-Therapie erhalten haben.^16,17 Bei beiden zeigten sich ein günstiges Sicherheitsprofil ohne relevante neurologische Komplikationen (abgesehen von einem mildem CRS/ICANS) sowie eine relative Liquor-Anreicherung der CAR-T-Zellen. Allerdings traten bei drei von vier Patient:innen in der Anti-CD19-Gruppe neue singuläre T2-gewichtete spinale Läsionen auf, teils auch ein EDSS-Progress. Demgegenüber konnten in der Anti-BCMA-Gruppe eine bildmorphologische Stabilisierung und klinische Besserung verzeichnet werden. Die Fallgruppen sind hier allerdings aktuell noch zu klein, um Schlüsse hinsichtlich der Wirksamkeit zu ziehen, da insbesondere die Vortherapien heterogen waren.¹⁷

Die Etablierung der autologen Stammzelltransplantation (HSCT) als eine tragfähige Therapiemöglichkeit lässt Parallelen ziehen. HSCT bewirkt über die Konditionierungschemotherapie zunächst eine weitgehende Depletion von T- und B-Zellen. Nach der Stammzellrückgabe kann sich folglich, auch vermittelt durch eine Thymushyperplasie und einen erneuerten TCR-Repertoireaufbau, ein toleranteres Immunsystem etablieren.¹⁸ Dem gegenüber steht die CAR-T-Zell-Therapie, bei der CAR-T-Zellen eine gezielte und potenziell länger anhaltende B-Zell-Depletion vermitteln können, an die sich ebenfalls eine Immunrekonstitution anschließt. Ob dieses Prinzip der konventionellen Anti-CD20-vermittelten B-Zell-Depletion langfristig überlegen ist, lässt sich derzeit nicht beantworten. Bemerkenswert ist jedoch, dass eine HSCT bei einer Patientin mit rezidivierender rheumatoider Arthritis und gleichzeitiger MS trotz vorangegangener CAR-T-Zell-Therapie als Rescue-Therapie durchgeführt werden konnte und ein akzeptables Sicherheitsprofil sowie eine erfolgreiche Immunrekonstitution zeigte, was für zumindest teilweise unterschiedliche Wirkmechanismen spricht.¹⁹ Wie auch bei NMOSD und MOGAD gibt es bislang keine Evidenz für eine Umkehr bereits eingetretener neurodegenerativer Schäden.

Antikörpervermittelte Autoimmunenzephalitis (AIE) und „Stiff-Person-Syndrom“ (SPS)

Autoimmune Enzephalitiden stellen ein heterogenes Spektrum von Erkrankungen mit weiterhin erheblichem ungedecktem therapeutischem Bedarf dar. Der Nachweis von Antikörpern im Liquor ist dabei nicht automatisch mit einer direkten ätiopathogenetischen Relevanz gleichzusetzen. Am Beispiel des seropositiven GAD65-SPS wurde gezeigt, dass die CAR-T-Zell-Therapie im ZNS anwendbar ist und mit einer signifikanten Reduktion intrathekaler Antikörperspiegel einhergeht.^20,21

In der Arbeit von Vaisvilas et al. wurde die CAR-T-Zell-Therapie zudem bei einem Patienten mit GAD65-positiver zerebellärer Ataxie angewendet, allerdings war dies ein Fall mit klinisch milderer Ausprägung. Auch hier zeigte sich eine moderate klinische Besserung.²² Ob dieses Ergebnis – möglicherweise aufgrund der früheren Intervention in der Pathophysiologie der Erkrankung – auf eine langfristig bessere Symptomkontrolle oder -stabilisierung hindeutet, bleibt anhand der auf neun Monate begrenzten Beobachtungszeit derzeit jedoch spekulativ. Hegelmaier et al. haben den Ansatz darüber hinaus auf ein Antigen auch mit extrazellulären Domänen ausgeweitet.²³ Es konnte eine klinisch signifikante Symptombesserung erzielt werden, die mit intrathekaler CAR-T-Zell-Expansion und Negativierung der Antikörper korreliert wurde.

Angesichts der bislang Erfolg versprechenden Fallserien lassen sich einige beobachtungsbasierte Schlussfolgerungen ableiten. Alle Patient:innen mit Autoimmunenzephalitis hatten zuvor bereits eine Anti-CD20-Therapie mit Rituximab mit nur mäßigem Erfolg erhalten. Zugleich ist zu berücksichtigen, dass das GAD-Antigen intrazellulär lokalisiert ist, was nicht für einen klassischen, primär B-Zell-vermittelten Autoimmunmechanismus spricht. Vor diesem Hintergrund sollte mit Vorsicht angenommen werden, dass die beobachteten Effekte nicht allein durch die B-Zell-Depletion erklärt werden können, sondern möglicherweise weitere Wirkmechanismen zur klinischen Wirksamkeit beitragen.

Autoimmunvermittelte Neuropathien

Die typische chronisch-inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) und autoimmune Nodo-/Paranodopathie können – insbesondere vor dem Hintergrund des Nachweises pathogenetisch relevanter beziehungsweise zirkulierender Antikörper im Blut sowie ihres differenziellen Ansprechens auf Rituximab, intravenöse Immunglobuline (IVIG) und Plasmapherese – als ein Erkrankungsspektrum mit signifikanter humoraler Komponente verstanden werden.

Auf die erste in Deutschland publizierte Studie²⁴ zum Einsatz von Anti-CD19-CAR T-Zellen folgten weitere Untersuchungen aus China, in denen sowohl Anti-BCMA-CAR-T-Zellen als auch kombinierte Konstrukte eingesetzt wurden.^25,26 Mit Ausnahme eines Patienten, der im Verlauf ein Rezidiv entwickelte, konnte bei allen Patient:innen die immunsuppressive Therapie beendet werden; dies ging mit einer Negativierung der Antikörperspiegel einher. Hervorzuheben ist zudem die von Dong und Kollegen vorgelegte Studie mit einer Nachbeobachtungszeit von zwei Jahren.²⁷ Trotz der bislang kleinen Fallzahlen erscheinen die berichteten Effekte klinisch bemerkenswert und für die betroffenen Patienten von hoher Relevanz.

Myasthenia gravis und Lambert-Eaton-Syndrom

Bei der Myasthenia gravis (MG), einschließlich des Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms (LEMS), hat die Anwendung zellulärer Therapien bislang den deutlichsten Aufschwung erfahren. Der erste Konzeptnachweis wurde in Deutschland erbracht, wo in mehreren Einzelfällen eine klinisch relevante Besserung innerhalb weniger Monate dokumentiert werden konnte.^28–33

Bislang wurden bereits Ergebnisse aus mehreren Phase-I-Studien mit Anti-CD19- und Anti-BCMA-CAR-T-Zell-Konstrukten publiziert.^34,35 Die ersten Auswertungen zeigen, dass ein geringgradiges CRS bei weniger als der Hälfte der Probanden auftrat, während ein ICANS nicht beobachtet wurde. Die am häufigsten dokumentierte Nebenwirkung war eine hämatologische Toxizität. Von besonderem Interesse könnten zudem die relativ häufigen vorübergehenden muskuloskelettalen Beschwerden sein, die zwar auch aus hämatologischen Indikationen bekannt sind, dort jedoch möglicherweise eher unterschätzt werden.³⁶ Bemerkenswert ist ferner, dass die Studie von Ruan und Kollegen ohne vorausgehende Lymphodepletion durchgeführt wurde und dennoch eine direkte In-vivo-Expansion der CAR-T-Zellen innerhalb von 9 bis 14 Tagen nachweisen konnte, was mit den Ergebnissen anderer Studien übereinstimmt.³⁷ Bei zwei Patient:innen erfolgte darüber hinaus eine ergänzende zelluläre Analyse, um die mechanistischen Grundlagen der Erneuerung des B-Zell-Rezeptor(BCR)-Repertoires zu untersuchen.

Vu et al. veröffentlichten im Jänner 2026 die ersten Ergebnisse einer randomisierten, doppelverblindeten, placebokontrollierten klinischen Phase-IIb-Studie von 26 Patient:innen über 12 Monate.^38,39 Im Gegensatz zu allen bisherigen Modellen erfolgt bei dem sogenannten Descartes-08-Konstrukt die Integration des Anti-BCMA-CAR nicht durch viralen DNA-Gentransfer, sondern direkt als mRNA ausschließlich in zytotoxischen CD8⁺-Lymphozyten. Die Therapie erfolgt ohne lymphodepletierende Chemotherapie in sechs wöchentlichen Dosen. Innerhalb von sechs Monaten wurde eine Reduktion der Antikörperspiegel festgestellt, während klinisch messbare Verbesserungen bereits ab dem ersten Monat beobachtet werden konnten. Diese traten jedoch weniger häufig auf als in den zuvor genannten Studien, hielten im weiteren Verlauf jedoch über einen Zeitraum von bis zu zwölf Monaten an. Weitere mechanistische Analysen deuten darauf hin, dass dieser Ansatz eher auf langlebige, entzündungsunterhaltende Plasmazellen abzielt als auf zirkulierende Plasmazellen, die unmittelbar pathogenetische Antikörper produzieren.⁴⁰ Demgegenüber steht eine alternative, bislang noch präklinische Strategie, die gezielt nur antikörperproduzierende Zellen ins Visier nimmt.⁴¹

Diskussion

Insgesamt zeichnet sich ab, dass die CAR-T-Zell-Therapie bei einem breiten Spektrum neuroimmunologischer Erkrankungen Anwendung finden könnte. Aus mechanistischer Perspektive manifestiert sie sich vorerst als eine tiefe B-Zell-Depletion, begleitet von einer Reduktion der nachgewiesenen Autoantikörper. Allerdings wirken die CAR-T-Zellen auch auf die lymphoiden und myeloiden Organe durch komplexe und noch nicht vollständig verstandene Interaktionen und könnten somit eine tolerogene Immunrekonstitution fördern. Das Sicherheitsprofil scheint sich unter Berücksichtigung der bisher geringen Patientenzahl nicht wesentlich vom erwarteten Profil bei hämatologischen Malignomen zu unterscheiden, mit der Ausnahme einer verringerten Häufigkeit systemischer Entzündungsreaktionen im Vergleich zu den neu beschriebenen lokalen Reaktionen. Derzeit werden vor allem CD19 und BCMA als Zielmarker verwendet, da sie in unterschiedlichen Entwicklungsstufen der B-Zell-Linie exprimiert werden. Aussagekräftige Daten, die eine Überlegenheit eines der beiden Targets belegen würden, liegen bislang jedoch nicht vor. Studien zufolge weisen allerdings Patient:innen, die mit Anti-BCMA-CAR T-Zellen gegenüber Anti-CD19-CAR-T-Zellen behandelt wurden, eine geringere Prävalenz seroprotektiver Impfantikörpertiter auf – dies könnte möglicherweise auf das Nichtvorhandensein der Marker auf den langlebigen Plasmazellen zurückzuführen sein.⁴²

Die Erkenntnisse, die aus der langjährigen Anwendung von CAR-T-Zell-Therapien in der Hämatologie resultieren, beispielsweise hinsichtlich des Gleichgewichts zwischen Expansion und Zytotoxizität sowie der Persistenz der CAR-T-Zellen, lassen sich nicht zwangsläufig auf Autoimmunerkrankungen übertragen. So bestehen u.a. Unterschiede in der Krankheitslast und der bereits erfolgten langfristigen Immunsuppression. Folglich dürften die Feineigenschaften eines idealen CAR-T-Zell-Produkts für neuroimmunologische Erkrankungen nicht exakt dem theoretischen Ideal in der Hämatologie entsprechen. CAR-T-Zellen sind ein innovativer Ansatz im Sinne einer „Revolution“ für die Behandlung des Spektrums neuroimmunologischer Erkrankungen. Die Ergebnisse bereits laufender und zukünftiger klinischer Studien werden systematisch Aufschluss über das Nutzen-Risiko-Verhältnis, die profitierende Patient:innenklientel und die Machbarkeit der Umsetzung dieses vielversprechenden therapeutischen Ansatzes geben.

Literatur: