Neues aus der Alzheimerforschung beim AD/PD 2026 im Zeichen der ersten krankheitsmodifizierenden Medikamente

In Kopenhagen traf sich dieses Jahr auf der International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases (AD/PD) 2026 wieder das Who’s who der Alzheimer- und Parkinsonforschung. Heuer war ein zentrales Thema der Einsatz krankheitsmodifizierender Medikamente in der Praxis inklusive der rechtzeitigen Diagnose mit plasmabasierten Biomarkern und wie die neuen Erkenntnisse das Verständnis der Pathogenese verändern.

Vor einem Jahr wurden innovative krankheitsmodifizierende Medikamente gegen Alzheimer noch sehnsüchtig erwartet – damals wunderten sich viele, dass die Entscheidung der europäischen Behörden sich so ziehe. Mittlerweile gibt es bereits praktische Daten zur Anwendung aus nahezu allen Industriestaaten.

Sichere Anwendung von ATTs

Unbestritten ist, dass durch die Zulassung wirksamer Anti-Amyloid-Therapien (ATTs) ein wichtiger Meilenstein in der Behandlung früher Stadien der AD erreicht wurde, erklärte Prof. Dr. Stephen Salloway von der Brown University, USA. Derzeit ist der Einsatz in vielen Ländern allerdings aufgrund fehlender oder unklarer Kostenabdeckung und diverser Kontraindikationen noch limitiert.^1,2

Ein sicherer Einsatz setzt eine sorgfältige Patient:innenauswahl mit einer klar positiven Risk-Benefit-Ratio voraus. So müssen sich potenzielle Kandidat:innen im Stadium einer leichten kognitiven Störung (MCI) oder leichten Demenz aufgrund der Alzheimererkrankung (AD) befinden und einen Mini-Mental-Status-Test-Score (MMST-Score) zwischen 20 und 30 aufweisen. Die Amyloid-Pathologie muss mit einem qualifizierten Test wie einem zertifizierten Liquor- oderPET-Scan nachgewiesen werden.^1,2

Betroffene, deren MRT-Befunde auf intrazerebrale Hämorrhagien, mehr als vier Mikrohämorrhagien, superfizielle Siderosen oder auf eine zerebrale Amyloid-Angiopathie (CAA) hindeuten, dürfen diese Antikörper nicht erhalten, betonte der Vortragende. Ferner sind sie bei laufender Antikoagulation oder bei homozygoten Trägern des APOEε4-Allels kontraindiziert.^1,3 Homozygote Träger wiesen signifikant höhere Raten an Amyloid-bedingten Bildgebungsanomalien (ARIA) im Vergleich zu Menschen mit maximal einem APOEε4-Allel in den Zulassungsstudien auf. Zwar sind ARIA in der Regel asymptomatisch und vorübergehend, können aber auch schwerwiegende und tödliche Verläufe haben, sodass eine engmaschige MRT-Kontrolle und ein Absetzen der Behandlung ab dem Auftreten symptomatischer oder radiologisch moderater ARIA erforderlich sind.^4,5

Anwendung von ATTs in der klinischen Praxis

Die Implementierung von ATTs in der klinischen Praxis erfordert daher hochstrukturierte logistische Prozesse und eine präzise Patient:innenselektion, wie Dr. Giordano Cecchetti, San Raffaele Scientific Institute, Mailand, anhand der Erfahrungen des Mailänder Gedächtniszentrums darlegte. Unter Berücksichtigung der regulatorischen Einschränkungen etablierte das Zentrum einen fünfstufigen „Fast track“-Prozess. Der 12-wöchige Pfad umfasst eine telemedizinische Triage, gefolgt von einer Auswertung der Kognition, pTau217 im Plasma, Liquoranalytik und APOE-Genotypisierung.⁶

Im Zeitraum zwischen September 2024 und März 2026 wurden insgesamt 50 Patient:innen mit MCI (n=36) oder leichter Demenz aufgrund von AD (n=14) mit modernen ATTs behandelt. Ausgehend von einer durchschnittlichen Amyloid-Last von etwa 93 Centiloids (CL) bei Baseline konnten durch die Arzneimittel Reduktionen zwischen 38 und 66,2 CL verzeichnet werden. Interessanterweise war der Einsatz bei MCI-Patient:innen mit einer signifikant stärkeren CL-Reduktion assoziiert als bei Teilnehmenden mit leichter Demenz (66,1 vs. 27,1 CL; p=0,013), was die Notwendigkeit eines frühen Behandlungsstarts unterstreicht, betonte der Vortragende. Zudem behielten Patient:innen ihren kognitiven Status, gemessen anhand des MMST-Scores (Anteil 74%; Unterschied –1,3 ± 2,5) und der Demenzskala Clinical Dementia Rate-Sum of Boxes (CDR-SB; Anteil 87%; Unterschied 0,6 ± 0,9) (Abb. 1).

Abb. 1: Veränderungen in MMST und CDR-SB bei Patient:innen nach sechs Monaten unter ATTs

In der italienischen Real-World-Studienkohorte traten infusionsbedingte Reaktionen deutlich häufiger auf als in den jeweiligen Zulassungsstudien.^4,5 Das Zentrum etablierte daher Prämedikationsprotokolle mit Kortikosteroiden und Antihistaminika vor den ersten vier Infusionen.

Die Ergebnisse bestätigen, so Cecchetti, die Praktikabilität der Therapien in spezialisierten Gedächtniszentren in Europa, wobei krankheitsspezifische Expertise, eine sorgfältige Selektion und multidisziplinäre Kompetenzen essenziell für die Sicherheit der Patient:innen sind.

Blutbasierte pTau217-Tests in der klinischen Praxis

Im Rahmen der AD-Früherkennung kristallisierte sich pTau217 wohl als sensitivster Biomarker für den Nachweis der Amyloid-Pathologie gegenüber dem Goldstandard PET heraus.⁷ Um einen praxisorientierten Leitfaden für den Einsatz von blutbasierten pTau217-Tests zu erarbeiten, evaluierten Dr.ⁱⁿ Sinthujah Vigneswaran, Alzheimer Center Amsterdam, und Kolleg:innen, zu welchem Zeitpunkt im Diagnosepfad sich der Plasmabiomarker am besten eignen würde, um Kandidaten für ATTs zu identifizieren. Bei 997 Menschen mit kognitiven Beschwerden, die im niederländischen Gedächtniszentrum den AD-Diagnosepfad durchliefen, erzielte der Bluttest eine Sensitivität von 86% und eine Spezifität von 87% für die Unterscheidung zwischen Amyloid-positiven und -negativen Teilnehmenden (Abb. 2).

Abb. 2: Spezifität, Sensitivität und „Area under the Curve“ (AUC) eines plasmabasierten pTau217-Tests für die Unterscheidung von Amyloid-Positivität und -Negativität

Die klinische Untersuchung der 997 Personen ergab, dass 705 nicht die Voraussetzungen für eine ATT erfüllten. Nach Ausschluss von weiteren 26 Teilnehmer:innen aufgrund von Kontraindikationen laut MRT wurde bei 222 Proband:innen ein positiver Nachweis der Amyloid-Pathologie im Liquor oder PET erbracht und diese wurden als geeignete ATT-Patient:innen eingestuft. Interessant ist, so die Vortragende, dass der plasmabasierte pTau217-Test mit den oben genannten Spezifikationen und einem prädefinierten Grenzwert von ≥0,058pg/ml für Amyloid-Positivität unabhängig vom Zeitpunkt im Diagnosepfad stets 181 Patient:innen identifizierte, die für eine ATT geeignet wären. Nach einem MRT-Scan würde ein blutbasierter Test in diesem Szenario somit 62 Lumbalpunktionen oder PET-Scans einsparen, während er zu Beginn des Diagnosepfads sogar 407 klinische Untersuchungen obsolet machen würde.

Eine abschließende Auswertung der diagnostischen Güte durch einen Amyloid-Nachweis im Liquor oder PET ergab ein falsch positives Ergebnis bei 1% der pTau217-positiven Teilnehmenden, während bei 40% der pTau217-negativen Patient:innen ein falsch negatives Ergebnis erzielt wurde. Vigneswaran folgerte, dass, entgegen den Empfehlungen der „Global CEO Initiative BBM Workshop“-Kriterien, ein positiver blutbasierter Biomarkertest mit hinreichend hohen Grenzwerten eine Amyloid-Pathologie bestätigen könne. Ein negatives Testergebnis würde dagegen eine weitere Untersuchung mittels Liquor oder PET erforderlich machen.³

Aktualisierte Amyloid-Kaskaden-Hypothese zur Pathophysiologie

Bereits Anfang der 2000er-Jahre zeigte die damals größte Zwillingsstudie, dass die Genetik eine zentrale Rolle bei der Entstehung der AD einnimmt, eröffnete Prof. Dr. Bart De Strooper, Gründungsdirektor des UK-Demenzforschungsinstituts (UKDRI) und Professor an der Katholischen Universität Löwen, die Don Price Memorial Lecture. Zwischen 58 und 79% der Erkrankungen wurden dabei auf genetische Ursachen zurückgeführt.⁸ Heute ist eine Vielzahl von Loci bekannt, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung der AD assoziiert sind. Während selten auftretende Mutationen in den Genen für Präsenilin (PSEN1/2) und für das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) oder den „Sortilin-related receptor 1“ (SORL1) die familiäre AD garantieren, wird das Zusammenspiel verschiedener, aber deutlich häufiger auftretender Risikovarianten und -allele für die sporadische AD verantwortlich gemacht.⁹

Mutationen in PSEN1/2 und APP machen deutlich, dass Amyloid-beta (Aβ) maßgeblich am Ursprung der Krankheitsgenese beteiligt ist. Durch eine Fehlspaltung des APP kommt es zu einem progressiven Ungleichgewicht zwischen kurzen (≤40 Aminosäuren) und langen Aβ-Peptiden (≥42 Aminosäuren).^10,11 Besonders interessant ist, so der Vortragende, dass ein linearer Zusammenhang zwischen dem Beginn der Erkrankung und dem Verhältnis zwischen Aβ₄₀- und Aβ₄₂-Isoformen besteht. Eine moderne Form der Amyloid-Kaskaden-Hypothese sieht daher nicht die Quantität der Amyloid-Plaques, sondern das Aβ₄₀/Aβ₄₂-Verhältnis als eigentlichen Risikofaktor für die Entstehung der AD an.¹²

Die Mikroglia-vermittelte Bildung von Amyloid-Plaques leitet massive Veränderungen in der Zellkommunikation ein. Genontologische Analysen, um die Beziehung der Mikroglia mit anderen Genen und Proteinen nachzuvollziehen, legen nahe, dass diese eine Rekrutierung von Interferonen, Zytokinen und Astrozyten ähnlich wie bei Entzündungsreaktionen verursachen.^13,14 Diese fördern wiederum die Hyperphosphorylierung von Tau-Proteinen. Lediglich zwölf Bindungsstellen können bereits deren pathologische Faltung induzieren, eine Anreicherung helikaler Tau-Filamente fördern und eine metastabile neuronale Umgebung erzeugen. Hyperphosphorylierte Tau-Seeds (pTau-Seeds) zerfallen in dieser Umgebung zu Neurofibrillenbündeln und verursachen Nekroptosen in humanen Neuronen. Beachtlich ist, dass bereits wenige pTau-Seeds eine Kettenreaktion auslösen, die sich über das gesamte Gehirn ausbreitet und so zu massiven irreversiblen Schäden führt.^15–17