Eskétamine et psilocybine en psychiatrie: un changement de paradigme?

L’eskétamine et la psilocybine constituent de nouveaux traitements interventionnels en psychiatrie. Ils sont considérés comme des approches à action rapide et à fort potentiel, mais soulèvent des interrogations d’ordre méthodologique, éthique et pratique. Ils se distinguent de la psychopharmacothérapie conventionnelle, car ils ne sont pas pris quotidiennement et la pharmacodynamique ainsi que le contexte thérapeutique sont étroitement liés. Les progrès cliniques ne dépendent donc pas uniquement de nouvelles substances, mais aussi d’une mise en œuvre responsable.

Dépression «résistante aux traitements» et «difficile à traiter»

Dans le monde, environ 332 millions de personnes souffrent de troubles dépressifs.¹

La dépression est ainsi l’une des maladies les plus courantes, avec des répercussions sanitaires et économiques considérables. Il existe de nombreux médicaments et approches thérapeutiques efficaces pour la traiter. Pourtant, 30 à 55% des patient·es ne parviennent pas à obtenir une rémission des symptômes après un traitement conventionnel. On parle de «résistante aux traitements» lorsqu’aucune amélioration n’est constatée après l’utilisation de deux antidépresseurs différents.² Ce terme implique qu’un traitement semble inefficace, alors que, d’une part, il existe des traitements nouveaux et supplémentaires, et que, d’autre part, un traitement reste justifié même en l’absence de rémission. C’est pourquoi ce terme est de plus en plus souvent remplacé, à juste titre, par celui de «dépression difficile à traiter».

De nouvelles molécules, de nouvelles opportunités?

La plupart des antidépresseurs conventionnels agissent en modulant le système sérotoninergique ou noradrénergique, et peu de choses ont changé à cet égard au cours des dernières décennies. Dans ce contexte, l’eskétamine et la psilocybine ont suscité un intérêt croissant ces dernières années, car elles présentent des mécanismes d’action fondamentalement différents.

Eskétamine

L’énantiomère S de la kétamine, l’eskétamine, a déjà fait son entrée dans la pratique clinique courante grâce à son autorisation à l’échelle européenne en 2019. En tant qu’antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA, elle interfère avec la neurotransmission glutamatergique et peut produire des effets antidépresseurs en l’espace de quelques heures à quelques jours.³ L’administration intranasale a lieu 1 à 2 fois par semaine sous supervision. Des études démontrent ses effets antidépresseurs ainsi qu’un bon profil de sécurité à court et à long terme. Les antidépresseurs conventionnels doivent être pris quotidiennement et il faut généralement plusieurs semaines avant qu’ils ne fassent effet.⁴

Psilocybine

L’effet de la psilocybine s’exerce en revanche par un agonisme partiel sur les récepteurs de la sérotonine 2A (5HTR2A), ce qui entraîne une modification dose-dépendante de la perception, du traitement des émotions et de la cognition. Le mécanisme d’action antidépresseur fait encore l’objet d’études. Un coup d’œil aux bases de données répertoriant les études révèle que de nombreuses universités à l’échelle internationale ont des études prévues ou en cours sur ce sujet.⁵ Les essais randomisés contrôlés menés jusqu’à présent ont permis de mettre en évidence des effets importants et un bon profil de sécurité.⁶ Il convient également de noter que, selon certaines études, un effet antidépresseur cliniquement significatif peut s’exercer dès la première prise. Ces données ont permis la mise en place de programmes d’accès spéciaux dans quelques pays. La Suisse joue ici un rôle de pionnière: depuis 2021, l’utilisation de la psilocybine est autorisée dans le cadre d’une utilisation médicale limitée, sous réserve d’autorisations individuelles.⁷

Questions méthodologiques

Malgré les résultats prometteurs obtenus à ce jour, il convient de considérer avec prudence la pertinence globale des études menées jusqu’à présent. Dans le cas des psychédéliques, il est pratiquement impossible de mettre en place un essai en aveugle, car les effets subjectifs du traitement actif et du placebo peuvent généralement clairement être distingués. Cela pourrait conduire à une surestimation de la différence entre la psilocybine et le placebo.⁸

Combiné notamment à la forte couverture médiatique et aux attentes qui en découlent, cela peut entraîner des faiblesses méthodologiques. Il est donc particulièrement important de mener à l’avenir des études utilisant des placebos actifs, prenant en compte les effets d’attente et ayant une conception plus robuste. C’est aussi pour cette raison que l’analyse des données issues du traitement clinique, en dehors d’études strictement contrôlées, est importante pour évaluer l’efficacité réelle. Le rôle de l’effet subjectif, c’est-à-dire de l’expérience psychédélique, qui peut être très marquée avec ces deux substances, n’est pas non plus clarifié.

Les premières données montrent une corrélation entre l’efficacité antidépressive et certaines qualités subjectives de l’expérience.⁹

Modèle intégratif

Ces deux nouveaux médicaments ont en commun le fait qu’ils ne doivent pas être considérés comme de simples développements des antidépresseurs conventionnels. Ils représentent plutôt des approches thérapeutiques dans lesquelles les effets pharmacologiques et le contexte du traitement sont plus étroitement liés que ce n’est le cas avec les antidépresseurs conventionnels. C’est notamment pour cette raison que certains médias ont déjà évoqué un «changement de paradigme», voire une «révolution psychiatrique».¹⁰ Cette analyse semble parfois exagérée et peu scientifique, car on ignore toujours quels sont les mécanismes d’action précis de ces substances. L’un des effets principaux semble résider dans la forte augmentation de la neuroplasticité. Une neuroplasticité accrue induite désigne la capacité augmentée des connexions neuronales du cerveau às’adapter, et a pu être mise en évidence pour l’eskétamine ainsi que la psilocybine dans un modèle murin.¹¹

En théorie, la combinaison d’une capacité augmentée à s’adapter au changement et d’une psychothérapie concomitante (c’est-à-dire un travail parallèle sur la cognition, la perception des émotions, le mode de vie, le comportement et les schémas relationnels) pourrait produire un effet antidépresseur synergique. Cela n’a toutefois pas encore été démontré empiriquement, car les facteurs d’action dans les études menées jusqu’à présent sur la psilocybine (ainsi que sur la kétamine) ne peuvent pas être analysés séparément.

Investissement conséquent pour la mise en œuvre en milieu hospitalier

L’intégration de ces procédures interventionnelles dans la pratique clinique quotidienne nécessite des conditions spécifiques: un personnel formé, un environnement sûr ainsi que des procédures standardisées pour la préparation, le dosage et le suivi. La sélection des patient·es est également déterminante, car la thérapie nécessite un investissement considérable en temps et en ressources: une thérapie assistée par psilocybine mobilise au moins un·e thérapeute pendant une journée entière, nécessite plusieurs séances de préparation et de suivi, et est donc coûteuse. Le coût d’une séance individuelle de traitement par la substance est comparable à celui d’une série complète de séances de psychothérapie selon le modèle de prescription en vigueur en Suisse.¹² Les thérapies de groupe peuvent ici permettre d’améliorer l’efficacité et sont déjà mises en œuvre avec succès.

Grâce à son utilisation en ambulatoire et à sa demi-vie plus courte, l’eskétamine est plus facile à contrôler, mais elle nécessite également des ressources en personnel pour assurer le suivi après l’administration. Dans ce contexte, l’identification de facteurs prédictifs cliniques ou paracliniques fiables de la réponse thérapeutique constitue un enjeu majeur pour la recherche.

Les premières études examinent par exemple des marqueurs neurophysiologiques, tels que les modifications de la régulation de l’état de veille mesurées par l’ECG ou l’EEG, en tant que facteurs prédictifs potentiels du résultat, notamment pour la kétamine.^13–15 Cela montre, qu’une régulation hyperstable de l’état de veille, telle qu’elle peut être mesurée par l’EEG, peut constituer un facteur prédictif positif de la réduction des symptômes dépressifs grâce à un traitement par la kétamine. Les premiers dispositifs médicaux proposent ces marqueurs à usage clinique. Si, outre la reproduction¹⁶ déjà effectuée de ces marqueurs, d’autres études randomisées prospectives confirment ces effets, ces paramètres pourraient permettre d’utiliser de manière plus ciblée des traitements complexes et coûteux, mais aussi de protéger les patient·es pour lesquel·les le rapport bénéfice-risque est moins favorable.

Autorisation et éthique

Outre les questions médicales, les aspects réglementaires et éthiques occupent une place de plus en plus importante. Des attentes trop élevées (alimentées par la couverture médiatique et une industrie commerciale des psychédéliques en pleine expansion) pourraient non seulement mettre les patient·es en danger, mais aussi compromettre les progrès scientifiques si la pratique clinique devançait les preuves. Il est donc essentiel de fournir des informations claires sur les chances réelles d’efficacité, les risques éventuels et les limites des données actuellement disponibles. Cela implique notamment d’aborder ouvertement le fait que l’expérience psychédélique en tant que telle peut être pénible pour certain·es patient·es et nécessite un accompagnement par une personne compétente. Pendant la séance, les patient·es se trouvent en outre dans un état de suggestibilité accrue et d’ouverture émotionnelle, ce qui justifie des obligations de diligence particulières de la part des thérapeutes.¹⁷ Des principes éthiques clairs, une supervision et une intervision régulières des thérapeutes, ainsi que des dispositifs de signalement facilement accessibles pour les patient·es, doivent donc être intégrés dans les structures.

Résumé

L’eskétamine et la psilocybine ne doivent être considérées ni comme des remèdes miracles, ni comme un simple phénomène médiatique. Au contraire, elles ouvrent de nouvelles perspectives pour une psychiatrie interventionnelle dans laquelle les effets pharmacologiques, les processus psychologiques et le contexte thérapeutique sont plus étroitement liés que ce n’est le cas avec les antidépresseurs conventionnels. La question de savoir si cela débouchera sur une avancée durable en matière de prise en charge ne dépendra pas seulement de nouvelles autorisations, mais surtout de la capacité à identifier des facteurs prédictifs fiables, à garantir des modalités d’accès équitables et à organiser la mise en œuvre clinique de manière à ce qu’elle reste fidèle à l’état actuel des connaissances scientifiques.

Conflit d’intérêts

Littérature: