Traitement médicamenteux des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

Dans son exposé, le Dr méd. Christoph B. Matter, d’Intesto, à Berne, a abordé les défis liés au traitement médicamenteux des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et a mis en lumière les avancées récentes ainsi que les nouveaux principes actifs potentiels. À cette occasion, il a également évoqué certaines données issues d’études récentes.

Les défis du traitement des MICI

Le Dr Matter, médecin spécialiste en médecine interne générale et en gastroentérologie, a expliqué que les médecins qui traitent des patients atteints de MICI sont confrontés à divers défis dans leur pratique quotidienne. Par exemple, tous les patients ne répondent pas suffisamment au traitement initial, tandis que d’autres subissent une perte d’efficacité secondaire au cours du traitement. Il a indiqué recevoir parfois des dossiers pour un deuxième avis médical dans lesquels les patients avaient déjà reçu, en l’espace de trois mois, la quasi-totalité des médicaments disponibles. Il faut trouver une solution pour ces personnes.

Cependant, même si un patient répond bien à un médicament au début, celui-ci peut perdre de son efficacité au fil du temps. Avec les inhibiteurs du TNF-α tels que l’infliximab, jusqu’à 10–15% des patients peuvent former des anticorps dirigés contre le principe actif utilisé par année de traitement. L’association avec un immunomodulateur comme l’azathioprine peut réduire le risque de formation d’anticorps. Les effets secondaires, qui nécessitent un changement de traitement, constituent un autre problème. Un changement de traitement peut également s’avérer nécessaire en cas d’apparition de manifestations extra-intestinales, comme des lésions cutanées ou de l’arthrite, a déclaré le gastroentérologue.

Enfin, on se heurte parfois à des limites thérapeutiques lorsque les patients obtiennent une très bonne réponse à un médicament, mais que l’inflammation n’est toutefois pas entièrement maîtrisée. Dans de telles situations, le traitement peut être intensifié en fonction du principe actif, par exemple en augmentant la dose ou en raccourcissant l’intervalle entre les prises, ou encore en envisageant un traitement associatif, a-t-il expliqué.

De nouveaux principes actifs prometteurs

L’intervenant a présenté des substances dotées de nouveaux mécanismes d’action, notamment des anticorps anti-TL1A comme le duvakitug et le tulisokibart, utilisés dans le traitement de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn. Le centre d’études sur les MICI d’Intesto est situé à Berne. Des patients atteints de MICI admissibles provenant des cliniques de la MICI Intesto à Berne et à Fribourg y sont inclus dans des études cliniques et font l’objet d’examens dans le cadre de ces études.

Anticorps anti-TL1A

Le TL1A est un médiateur clé de l’inflammation et de la fibrose dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.^1,2 «Actuellement, plusieurs anticorps anti-TL1A font l’objet d’études cliniques et les attentes sont élevées, non seulement de la part des patients, mais aussi des cliniciens et des laboratoires pharmaceutiques», a déclaré le médecin spécialiste.

L’étude de phase IIb RELIEVE UCCD, menée auprès de 137 patients atteints de rectocolite hémorragique, a fourni les premiers résultats prometteurs dans cette maladie.³ Les patients ont reçu soit le duvakitug à raison de 450 mg ou de 900 mg, soit un placebo. Le critère d’évaluation primaire était la rémission clinique à la semaine 14. Aux deux dosages, le duvakitug s’est révélé supérieur au placebo (36% [450 mg] et 48% [900 mg] vs 20%). Des taux de rémission supérieurs ont été observés tant chez les patients ayant déjà reçu des thérapies avancées que chez ceux n’ayant jamais bénéficié de ce type de traitement.

Le taux d’événements indésirables n’était pas numériquement plus élevé dans les deux groupes duvakitug que dans le groupe placebo (respectivement 49% [450 mg] et 43% [900 mg] vs 52%).³ Cette substance fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase III.

L’immunomodulateur oral obéfazimod

Par ailleurs, plusieurs principes actifs oraux prometteurs sont actuellement évalués dans le cadre d’études, notamment l’immunomodulateur obéfazimod, initialement développé pour le traitement du VIH et qui permet de réduire les réservoirs d’ARN viral.

L’intervenant a expliqué que l’obéfazimod augmente l’expression du microARN-124, régulateur de l’inflammation. Cela entraîne une modulation des voies de signalisation pro-inflammatoires et donne lieu notamment à une inhibition des cytokines pro-inflammatoires, comme l’IL-1, l’IL-6 et le TNF-α. Une régulation à la hausse de l’IL-22 peut en outre favoriser les processus de réparation épithéliale. Le mécanisme d’action repose ainsi sur une modulation ciblée des voies de signalisation inflammatoires et non sur une immunosuppression systémique globale.⁴ Le miR-124 joue un rôle régulateur important dans diverses maladies à médiation immunitaire, notamment les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et la polyarthrite rhumatoïde, a-t-il indiqué.

Dans le cadre d’une étude de phase IIb ouverte et non contrôlée par placebo sur le traitement d’entretien, 217 patients ont reçu 50 mg d’obéfazimod une fois par jour. Chez les patients n’ayant jamais reçu de médicament biologique ou d’inhibiteur de JAK, le taux de rémission clinique était d’environ 68% à la semaine 48 et d’environ 64% à la semaine 96. Chez les patients ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à ces traitements, ce taux s’élevait à environ 39% aux deux moments d’évaluation.⁴

Inhibition sélective de TYK-2

Un autre principe actif administré par voie orale, le zasocitinib, un inhibiteur sélectif de TYK-2, présente l’avantage de n’inhiber que très peu les Janus Kinases 1, 2 et 3 (JAK1–3), contrairement à d’autres inhibiteurs de JAK. Cette sélectivité élevée pourrait permettre de réduire les effets hors cible médiés par les JAK1–3. Il reste toutefois à démontrer dans le cadre d’études à plus grande échelle si cela se traduit par un avantage en termes de sécurité clinique dans le traitement des MICI.⁵ À l’heure actuelle, seules des données dans le traitement du psoriasis sont disponibles. Le zasocitinib y a montré de bons taux de réponse.⁶ «Nous attendons donc avec beaucoup d’intérêt les données dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin», a déclaré le gastroentérologue.

Anticorps bispécifique

Il a également présenté des données relatives au SOR-102, un anticorps bispécifique qui inhibe le TNF-α et l’IL-23.⁷ Le concept repose sur la combinaison de ces deux activités inhibitrices en un seul comprimé conçu pour déployer son action dans l’intestin grêle et agir localement sur la muqueuse, tant dans l’intestin grêle que dans le côlon. Une étude de phase Ib menée auprès de 22 patients atteints de rectocolite hémorragique légère à sévère a évalué la tolérance et la sécurité d’emploi du SOR-102. En outre, des critères d’efficacité exploratoires ont été évalués, notamment: score de Mayo, score de Mayo modifié, réponse clinique, rémission symptomatique, calprotectine fécale, protéine C-réactive, etc. Les patients ont reçu le SOR-102 à raison de 810 mg deux fois par jour (BID), une fois par jour (QD) ou un placebo pendant six semaines.

Au cours de cette étude de phase Ib de petite envergure d’une durée de six semaines, le SOR-102 s’est révélé globalement bien toléré, sans qu’aucun nouveau signal de sécurité n’ait été observé. Avec la posologie BID, malgré la courte durée du traitement, des signes d’efficacité positifs et des taux de réponse plus élevés que ceux observés avec la posologie QD et le placebo ont été mis en évidence pour plusieurs critères d’évaluation exploratoires. Ces premiers résultats ont confirmé la nécessité de poursuivre le développement clinique du SOR-102, a souligné l’intervenant.⁷

Des associations efficaces

Outre ces principes actifs innovants, il existe des associations thérapeutiques intéressantes, associant par exemple un inhibiteur du TNF-α (golimumab) et un inhibiteur de l’IL-23 (guselkumab). À la suite des études de phase IIb DUET-UC et DUET-CD, les études de phase III DUET ENCORE-UC et DUET ENCORE-CD ont maintenant été lancées. Le centre d’études sur les MICI d’Intesto, à Berne, participera à l’une des études de phase III DUET-ENCORE.

Dans le cadre de l’étude de validation de principe VEGA (phase IIa), 214 patients atteints de rectocolite hémorragique ont été randomisés et ont reçu soit l’association de guselkumab et de golimumab, soit l’un ou l’autre de ces traitements en monothérapie. Le critère d’évaluation primaire, à savoir la réponse clinique à la semaine 12, a été atteint par 83% des participants recevant le traitement d’association, 61% de ceux du groupe golimumab et 75% de ceux du groupe guselkumab. Les taux de rémission clinique – un critère d’évaluation secondaire important – s’élevaient respectivement à 37%, 22% et 21%. À l’issue des douze semaines de traitement d’induction combiné, le traitement par guselkumab en monothérapie a été poursuivi. À la semaine 38, les taux de rémission clinique s’élevaient à 44% après un traitement d’association initial, à 22% après une monothérapie initiale par golimumab et à 31% après une monothérapie initiale par guselkumab.⁸

Conclusion

En résumé, l’intervenant a souligné que le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin évoluait rapidement. Les nouvelles options thérapeutiques sont de plus en plus ciblées, efficaces, bien tolérées et polyvalentes. Il s’agit là d’une avancée particulièrement prometteuse, tant pour les patients que pour les cliniciens et les chercheurs, d’autant plus qu’il existe toujours un besoin important de traitements encore plus sûrs et plus efficaces.