L’influence de l’environnement et de la génétique sur l’indice de masse corporelle

Le PD Dr méd. Stefan Bilz, clinique d’endocrinologie, de diabétologie, d’ostéologie et des maladies métaboliques, Hôpital cantonal de Saint-Gall, HOCH Health Ostschweiz, a mis en lumière dans sa présentation le rôle de la génétique et des facteurs environnementaux dans la survenue de l’obésité.

L’obésité est un problème mondial dont la tendance est à la hausse, la Suisse se situant encore dans la fourchette basse avec environ 10% de personnes souffrant d’obésité dans la population adulte.¹ La prévalence la plus élevée est observée chez les hommes âgés de 55 à 64 ans.² Cela ne peut pas être uniquement d’origine génétique, des facteurs environnementaux jouent également un rôle dans ce domaine, a déclaré S. Bilz.

Facteurs décisifs dans la survenue de l’obésité

L’obésité résulte d’une interaction complexe entre différents facteurs biologiques/génétiques et environnementaux/sociaux.³ Les études portant sur des jumeaux vivant dans des milieux différents ont fourni de bonnes données sur l’importance des influences respectives, a expliqué S. Bilz en présentant une analyse groupée de 45 cohortes de jumeaux. L’influence de la génétique et de l’environnement sur l’indice de masse corporelle (IMC) a été étudiée au cours de l’enfance jusqu’au début de l’âge adulte.⁴ Celle-ci montre que la génétique joue un rôle essentiel, selon S. Bilz. Une récente étude de synthèse estime que l’héritabilité de l’obésité est de 40 à 70%.⁵

La question est de savoir ce qui est exactement hérité, a déclaré S. Bilz, expliquant que l’hypothalamus a un rôle central dans la physiopathologie de l’obésité, car il régule la faim, la satiété et le métabolisme en général.

C’est dans l’hypothalamus que sont localisés les neurones de la voie de signalisation leptine-mélanocortine, qui occupe une position clé dans le contrôle de l'appétit.⁵ Des mutations de la plupart des gènes de la voie de signalisation de la mélanocortine, dont LEPR, POMC, PCSK1, MC4R, entraînent une hyperphagie et une obésité sévère. Les mutations de MC4R sont les mutations monogéniques les plus fréquentes, avec 2 à 5% chez les enfants et 1% chez les adultes, qui conduisent à l’hyperphagie et à l’obésité.⁵ Il existe en outre toute une série d’autres facteurs et gènes qui influencent cette voie de signalisation et provoquent le tableau clinique d’une obésité syndromique⁶, a expliqué S. Bilz. Il s’agit par exemple du syndrome de Prader-Willi, de Bardet-Biedl ou d’Alström.^5,6

Des formes d’obésité monogénique et syndromique peuvent être diagnostiquées chez jusqu’à 13% des enfants souffrant d’obésité.⁷ La pose d’un diagnostic correct est d’une importance capitale pour les enfants et leurs familles, car ils sont souvent stigmatisés comme faisant preuve d’un manque de rigueur, a souligné S. Bilz. Il existe désormais des médicaments spécifiques pour ces maladies.⁷

Test génétique de l’obésité héréditaire

Les directives de l’Endocrine Society conseillent de réaliser un test génétique chez tous les enfants qui développent une obésité extrême avant l’âge de 5 ans et qui présentent d’autres caractéristiques d’un syndromes d’obésité génétique, comme l’hyperphagie.⁸

Fig. 1: Principales différences entre l’obésité monogénique et polygénique (modifiée selon Loos et al. 2022)⁵

Est-il également nécessaire de réaliser un test génétique chez les adultes? Une étude menée aux Pays-Bas a montré que l’obésité génétique ne commence pas toujours dans l’enfance. Dans de rares cas, la maladie peut se déclarer à la puberté ou à l’âge adulte.⁹ S. Bilz ne préconise toutefois pas de tester l’ensemble des patient·es qui se présentent à la consultation sur l’obésité afin de détecter des mutations génétiques, mais il est important d’y penser en cas de survenue très précoce.

Traitement de l’obésité génétique

Un médicament contenant le principe actif setmélanotide, un analogue de la mélanocortine, a depuis été autorisé par l’EMA en Europe, mais pas encore en Suisse. Des études ont révélé que la substance pouvait entraîner une perte de poids chez les patient·es souffrant d’obésité difficile à traiter/réfractaire.^10,11 Dans une étude de phase II, la substance a été utilisée pour traiter l’obésité hypothalamique acquise et a permis d’obtenir des pertes de poids allant jusqu’à 45%.¹²

Obésité polygénique

Des études d’association pangénomique («genome-wide association studies», GWAS) ont identifié plus de 1100 locus associés à la variabilité de l’IMC. Toutefois, ils n’expliquent au total qu’environ 6% des variations de l’IMC.⁵ Les gènes s’expriment principalement dans les tissus neuronaux, surtout dans le mésencéphale et la substantia nigra.^13,14 Cela montre que l’obésité n’est pas seulement un trouble métabolique, mais aussi et surtout un trouble neuronal, a souligné S. Bilz. La figure 1 illustre les différences entre l’obésité monogénique et polygénique.⁵

Selon S. Bilz, les principaux moteurs de l’obésité polygénique sont des facteurs environnementaux tels qu’une activité physique insuffisante, une alimentation trop riche et inadaptée ainsi qu’un trouble du rythme circadien, par exemple dû à l’exposition à la lumière. Il a fait référence à un travail italien dans lequel une ville idéale «luttant contre l’obésité» a été pensée. Certains aspects étaient les suivants: zones interdites aux voitures, plus d’espace pour les piétons et les cyclistes, infrastructures de proximité pour la pratique d’une activité sportive et physique, transports publics de qualité, moins d’enseignes de restauration rapide et d’aliments hautement transformés, plus d’offres de repas sains, moins d’exposition à la lumière la nuit (Fig. 2). Les auteur·es de l’étude demandent que les offres soient facilement accessibles et à bas seuil, et qu’elles fassent l’objet d’une large campagne de publicité afin d’atteindre une grande partie de la population. Il·elles partent du principe que même de petits changements peuvent avoir un fort impact s’ils sont mis en œuvre par un grand nombre de personnes.¹⁵ S. Bilz s’est également rallié à cette opinion.

Fig. 2: Exigences pour une ville «luttant contre l’obésité» (adaptée selon Verde L et al. 2924)15