Fünf Therapien zur Behandlung von MASLD

Mit zunehmendem Übergewicht in der Bevölkerung wird auch die mit metabolischer Dysfunktion assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) vermehrt diagnostiziert. PD Dr. Dr. med. David Semela ist stellvertretender Chefarzt der Gastroenterologie und Hepatologie am Kantonsspital in St. Gallen. Am Jahreskongress der Schweizerischen Gesellschaft für Gastroenterologie (SGGSSG) und der Swiss Association for the Study of the Liver (SASL) gab er einen Überblick, wie MASLD behandelt wird.

Eine Studie von 2019 schätzte, dass bis ins Jahr 2030 fast ein Viertel der Schweizer Bevölkerung an MASLD erkrankt sein wird. Die Schätzung wurde mithilfe eines mathematischen Modells generiert, das unter anderem epidemiologische Daten zu Adipositas miteinberechnete. Die Zunahme von Adipositas und die immer älter werdende Bevölkerung – so schlussfolgerten die Studienautoren – würden vermehrt zu Lebererkrankungen führen. Und: Um die Belastung durch Lebererkrankungen zu verringern, müssten potenzielle Therapien für die Zukunft entwickelt werden.¹

Zwischen dem Publikationsjahr 2019 und dem Ausblick auf 2030 liegt heute über die Hälfte zurück. Höchste Zeit also für einen Überblick. Wo stehen wir heute bezüglich Therapien bei MASLD? Der Hepatologe Semela nahm es zu Beginn seines Vortrags vorweg: «Sie haben nichts verpasst. Es gibt in der Schweiz noch immer keine Therapie, die spezifisch für MASLD zugelassen ist.» Und trotzdem versprach er: «Ich werde Ihnen fünf Behandlungen vorstellen, die bei MASLD wirken.»

Was ist MASLD?

Die Diagnose MASLD wird gestellt, wenn eine hepatische Steatose zusammen mit mindestens einem von fünf kardiometabolischen Risikofaktoren vorliegt. Diese sind: Übergewicht, Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck, erhöhte Plasma-Triglyzeride und niedriges HDL-Cholesterin.² Die Definition wurde 2023 zusammen mit der Bezeichnung «MASLD» in einem globalen Prozess erarbeitet, bei dem Hepatologie- und Endokrinologiegesellschaften sowie Patientenorganisationen aus 56 Ländern beteiligt waren. «MASLD» löste den bisherigen Begriff der «nichtalkoholischen Fettlebererkrankung» (NAFLD) ab. Diese Bezeichnung war mit Einschränkungen behaftet. So zum Beispiel wurde die eigentliche Ursache der Erkrankung nicht anerkannt. Zudem war die Wortwahl für Betroffene potenziell stigmatisierend.³

Semela stellte zu Beginn seines Vortrags einen Patienten vor, der die Kriterien einer MASLD erfüllte: Der 63-Jährige war übergewichtig, hatte einen Typ-2-Diabetes, eine Dyslipidämie und Bluthochdruck. Die Leberbiopsie zeigte eine Fibrose und 40% Steatose. Nebst den erhöhten Lipid- und Blutglukosewerten waren entsprechend auch die Leberenzyme ausserhalb der Norm. «Aufgrund des Diabetes erhielt der Patient dann Semaglutid», sagte Semela und machte damit den Einstieg in seine Präsentation der fünf Therapien bei MASLD.

1. GLP-1-Rezeptor-Agonisten

Semaglutid ist ein Analogon des «Glucagon-like Peptide-1» (GLP-1) und bindet an denselben Rezeptor wie das körpereigene Hormon. Studien zeigen eindrücklich, dass mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten nicht nur das Gewicht von Betroffenen mit Adipositas und Diabetes reduziert wird, sondern sich auch kardiometabolische Parameter verbessern, wie zum Beispiel der Blutdruck oder die Lipidwerte.⁴ Es war daher zu erwarten, dass auch Semelas Patient, der Semaglutid aufgrund seines Diabetes erhielt, von der Behandlung profitieren würde.

Tatsächlich lagen seine Laborwerte nach vier Monate unter Therapie wieder im grünen Bereich. Es verbesserten sich aber nicht nur die Glukose- und Lipidwerte: Auch die Leberenzyme normalisierten sich. Zudem zeigte die Leberelastografie mittels Fibroscan nun 7,0kPa an, wo vorher noch ein Wert von 11,0kPa erreicht wurde.

«GLP-1-Analoga sind aber in der Schweiz – anders als in den USA – leider noch nicht zur Behandlung von MASLD zugelassen», sagte Semela. Allerdings würden Patientinnen und Patienten mit MASLD trotzdem häufig für eine Therapie qualifizieren, und zwar wegen Übergewicht oder Typ-2-Diabetes, ergänzte er. Dass die GLP-1-Rezeptor-Agonisten auch bei MASLD helfen, zeigte eine Studie mit 1197 Teilnehmenden, die mit einer mit metabolischer Dysfunktion assoziierten Steatohepatitis (MASH) diagnostiziert waren: Semaglutid verbesserte die Leberhistologie signifikant; zum Beispiel durch eine regrediente Fibrose und eine abklingende Steatohepatitis.⁵

2. Resmetirom

Resmetirom ist ein sogenanntes Small Molecule, also ein synthetisch hergestellter Wirkstoff, der aufgrund seiner kleinen Molekularmasse leicht die Zellmembran passieren kann. Resmetirom wirkt als selektiver Agonist des Thyroidhormonrezeptor-beta. Der Rezeptor kommt hauptsächlich in Hepatozyten vor, wo er wichtige Stoffwechselprozesse reguliert. Wird er aktiviert, führt dies unter anderem zu einem insgesamt verbesserten Lipidprofil.⁶

Resmetiromwurde spezifisch zur Behandlung von MASH entwickelt. In der Phase-III-Zulassungsstudie war die Behandlung mit dem Medikament bei den 966 Studienteilnehmenden mit MASH und Fibrose einer Placebotherapie überlegen: Nach einem Jahr unter Therapie klang die MASH ab und die Fibrose verbesserte sich um mindestens einen Schweregrad.⁷ «Resmetirom könnte in Zukunft eine gute Alternative zu GLP-1-Analoga sein», sagte Semela. Insbesondere für jene Patientinnen und Patienten, die die Indikation für eine Therapie mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten nicht erfüllten, das Medikament nicht vertragen oder nicht darauf ansprächen, so Semela weiter. Resmetirom ist in den USA und in der EU bereits erhältlich, die Zulassung in der Schweiz ist noch hängig.⁸

3. FGF-21-Analoga

Noch etwas weiter weg im Prozess zu einer Zulassung stecken die FGF-21-Analoga. Sie ahmen die Wirkung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 21 nach. In Studien zeigten FGF-21-Analoga bei Personen mit MASH und Fibrose multiple Wirkungsmechanismen: So hemmten sie nicht nur die Fibrogenese, sondern führten auch zu einem Rückgang der Fibrose, minderten die Steatose und aktivierten Mechanismen, die die Hepatozyten vor intrazellulärem Stress schützten. Zudem verbesserten sie insgesamt die metabolische Gesundheit, indem sie die Insulinsensitivität erhöhten und die Dyslipidämie abschwächten.⁹

Der Wirkstoff mit dem Namen Efruxifermin ist ein Beispiel eines FGF-21-Analogons. Er wird derzeit in verschiedenen klinischen Studien getestet. «Auch in der Schweiz», wusste Semela. In mehreren Zentren würden für Studien mit FGF-21-Analoga Teilnehmende rekrutiert. «Kontaktieren Sie Ihr Referenzzentrum bei möglichen Studienkandidatinnen und -kandidaten», sagte er. Erst kürzlich befand eine Phase-IIb-Studie, dass eine Behandlung mit Efruxifermin bei Patientinnen und Patienten mit MASH auch nach zwei Jahren unter Therapie weiterhin wirksam und verträglich sei. Diese Resultate würden daher erfordern, dass der Wirkstoff in einer Phase-III-Studie weiteruntersucht werde, so die Konklusion.¹⁰

4. Bariatrische Chirurgie

«Die bariatrische Chirurgie ist derzeit wahrscheinlich die wirksamste Methode, um MASLD zu behandeln», sagte Semela in seinem Vortrag. Er bezog sich dabei auf Studienergebnisse, die zeigten, dass bei Patientinnen und Patienten mit MASH und Adipositas die Leberfibrose dank des Eingriffs langfristig zurückging.¹¹ Zudem reduzierte die Operation das Risiko, dass Betroffene über längere Zeit eine Zirrhose oder ein hepatozelluläres Karzinom entwickelten, eine Lebertransplantation brauchten oder an einer Lebererkrankung starben.¹² Dass die bariatrische Chirurgie bei MASLD wirke, sei unbestritten, sagte Semela. Die Frage sei viel eher, wo die Grenzen lägen. «Können zum Beispiel Patientinnen und Patienten mit einer Zirrhose sicher operiert werden und vom Eingriff profitieren?», fragte er.

In einer Studie von 2025 erhielten 62 Teilnehmende mit MASH-bedingter Zirrhose einen bariatrischen Eingriff. Sie wurden mit 106 Kontrollen verglichen, die ohne chirurgische Methode behandelt wurden. Es zeigte sich: Die operierten Personen hatten ein signifikant kleineres Risiko, an einem sogenannten «major adverse liver outcome» (MALO) zu erkranken. Als MALO wurden Aszites, Varizenblutung, hepatische Enzephalopathie, hepatozelluläres Karzinom, Lebertransplantation und allgemeine Sterblichkeit gezählt.¹³ «Das Risiko muss aber gut abgewogen werden», sagte Semela. Zirrhotische Patientinnen und Patienten müssten nach der Operation regelmässig auf eine mögliche hepatische Dekompensation untersucht werden. «Zudem haben sie ein höheres Risiko für eine Sarkopenie», sagte er. Eine Betreuung bezüglich Ernährung, körperlicher Aktivität und Alkoholkonsum sei daher nötig, so Semela weiter.

5. Ernährung und Lebensstil

Nun kann es gemäss Semela öfters vorkommen, dass Patientinnen und Patienten vorstellig werden, die zwar mit MASLD diagnostiziert sind, bei denen aber keine Fibrose vorliegt. Abwarten und zur Nachkontrolle in ein paar Jahren aufbieten? «Nein», sagte Semela. «Diese Personen müssen hinsichtlich Ernährung und Lebensstil beraten werden, auch wenn noch keine schwerwiegende Lebererkrankung vorliegt.» Insbesondere die Insulinresistenz stehe dabei im Fokus, denn diese sei ein wichtiger Vorreiter, so Semela weiter. Eine Studie von 2024 konnte zum ersten Mal aufzeigen, was bis dahin erst vermutet wurde: Kalorienrestriktion und Bewegung verbessern nicht nur die Insulinsensitivität, sondern auch die Leberhistologie bei Personen mit MASH.¹⁴

Vor allem Fruktose und Sukrose scheinen zur Entstehung von MASLD beizutragen: In einer Studie des Universitätsspitals Zürich zeigten gesunde Probandinnen und Probanden nach nur sieben Wochen, während denen sie täglich mit Sukrose oder Fruktose gesüsste Getränke tranken, eine De-novo-Lipogenese in der Leber. Diese wurde allerdings nicht beobachtet, wenn die Getränke mit Glukose versetzt wurden.¹⁵ «Änderungen des Lebensstils und der Ernährung sind daher nicht nur ein Bestandteil in der Behandlung von MASLD, sondern auch eine wichtige Prophylaxe», sagte Semela. Er verwies dabei auf einen von Patientenorganisationen, Wissenschaftlerinnen und Ärzten gemeinsam entwickelten Patientenleitfaden (Abb. 1). Dieser soll Patientinnen und Patienten dabei helfen, fundierte Entscheidungen in der Behandlung von MASLD zu treffen.¹⁶

© Universimed

Abb. 1: Lebensstil und Ernährung – Empfehlungen für Patientinnen und Patienten mit MASLD (modifiziert nach Francque SM et al. 2021)¹⁶