Medikamentöse Therapie bei Morbus Wilson

Bis heute gilt eine lebenslange medikamentöse Therapie als Standard bei Morbus Wilson. Die Wahl des jeweiligen Medikamentes beruht auf der Verfügbarkeit, dem Preis und vorwiegend auf der Privatmeinung des behandelnden Arztes. Keines der verwendeten Medikamente wurde in kontrollierten Studien getestet und/oder mit anderen verglichen. Daher können für die Therapiewahl nicht allein die Prinzipien der evidenzbasierten Medizin angewendet werden.

Gemäss den von der US-amerikanischen (AASLD)^{1, 2} und der europäischen Lebergesellschaft (EASL)³ erarbeiteten Praxisrichtlinien sollte die initiale Therapie für symptomatische Wilsonpatienten einen Kupferchelator (D-Penicillamin oder Trientin) beinhalten. Zur Behandlung präsymptomatischer Patienten oder zur Erhaltungstherapie erfolgreich behandelter symptomatischer Patienten kann ein Chelator oder Zink gegeben werden. Eine Lebertransplantation ist nur bei fulminantem M. Wilson und bei therapierefraktären Fällen indiziert.

Derzeit zur Therapie des M. Wilson verwendete Medikamente

D-Penicillamin

D-Penicillamin gilt nach wie vor als «Goldstandard» der Therapie des M. Wilson. D-Penicillamin hat eine höhere Kupferbindungsaffinität als Albumin. Dadurch wird Kupfer an das Medikament gebunden. Das so mobilisierte Kupfer wird dann im Urin ausgeschieden (Abb. 1). Die meisten symptomatischen Patienten (sowohl mit hepatischer als auch neurologischer Präsentation) sprechen innerhalb weniger Monate auf die Therapie an. Bei neurologischen Patienten kann es, besonders wenn die volle Dosis von D-Penicillamin von Anfang an gegeben wird, zu einer initialen Verschlechterung der neurologischen Symptomatik kommen. Die übliche Dosis beträgt 1 bis 1,5g/d. Wir bevorzugen eine schrittweise Dosissteigerung – beginnend mit 500mg/d – in wöchentlichen Schritten von zusätzlichen 250mg/d bis zur Erreichung der Volldosis. Sobald es zu einer stabilen klinischen Besserung kommt (meist nach 1- bis 2-jähriger Therapie), kann die Dosis auf 0,5–1g/d reduziert werden. Zu Therapiebeginn führt D-Penicillamin zu einem starken Anstieg der Kupriurese, die im Laufe der Zeit wieder absinkt und dann oft unter 500µg/d liegt. Da D-Penicillamin zu einem Mangel an Pyridoxin (Vitamin B6) führen kann, ist eine Dauersubstitution mit 50mg/Woche notwendig. Das Hauptproblem der Therapie mit D-Penicillamin ist die doch beträchtliche Toxizität.

Nebenwirkungen von D-Penicillamin

Es gibt zwei wesentliche Formen der D-Penicillamin-bedingten Nebenwirkungen: eine direkte, dosisabhängige Toxizität sowie eine immunologisch hervorgerufene. Die meisten Probleme sind in Fallberichten beschrieben, die genaue Häufigkeit einzelner Nebenwirkungen ist nicht bekannt. Eine Metaanalyse (siehe Tab.1) verglich die Wirkungen und Nebenwirkungen von D-Penicillamin bei über 2055 Patienten (in 23 Studien) meistens mit keiner Behandlung (n=4), Zink (n=12), Trientin (n=7).⁴ Nur eine der Studien war prospektiv randomisiert (mit kleiner Fallzahl und Dauer von nur 12 Wochen), 20 waren retrospektiv und 11 der Studien von geringer Qualität. Eine Studie verglich Tetrathiomolybdat und Trientin. Die Erhaltungstherapie nach der «Entkupferung» wurde nur in einer Studie behandelt. Mit allen Therapien waren Mortalität und Prävention oder Besserung der klinischen Symptome ähnlich. Umgekehrt war D-Penicillamin im Vergleich mit Trientin wesentlich häufiger mit Nebenwirkungen und Behandlungsabbrüchen assoziiert. Bei etwa 20% der Patienten musste die Therapie wegen starker Nebenwirkungen geändert werden.⁵

Störungen der Kollagen- und Elastinbildung treten erst nach jahrlanger Behandlung mit D-Penicillamin auf. Elastin ist ein extrazelluläres Matrixprotein mit hoher funktioneller Bedeutung in zahlreichen Geweben wie der Haut, der Arterienwand und der Bronchien. Die Bildung von Elastin beginnt bereits vor der Geburt und wird nur in den ersten Lebensjahren fortgesetzt. Elastin hat eine Halbwertszeit von mehr als 70 Jahren.⁶ In Verbindung mit seinem langsamen Umsatz sammelt Elastin jedoch alters- und krankheitsbedingte Schäden an, die zu einem Versagen von elastinreichen Geweben führen können. Nebst vielen anderen Mechanismen können Medikamente wie z.B. D-Penicillamin den Elastinabbau stören. Da M.-Wilson-Patienten D-Penicillamin lebenslang einnehmen müssen, sind Störungen von elastischen Fasern zu erwarten. Histologisch sind die Veränderungen bereits nach einjähriger Therapie zu sehen. (Anm. d. A.: Vor über 20 Jahren haben wir mit Prof. Klaus Konrad[†] bei 10 Patienten vor Therapiebeginn und ein Jahr später eine Hautbiopsie gemacht. Leider wurden diese Daten nach dem Unfalltod von Prof. Konrad nie publiziert.) Klinisch symptomatisch werden Hautveränderungen frühestens nach fünf Jahren. Sie umfassen frühe Faltenbildung, Cutis laxa und in der schwersten Form die Elastosis perforans serpiginosa, die sich bei 1–8% der Patienten findet. Bei dieser seltenen Hauterkrankung gehen abnorme elastische Fasern von der Papillarschicht in die Epidermis über und präsentieren sich als Ansammlung kleiner rötlicher Beulen, die oft in linearen, kreisförmigen oder serpiginösen Mustern gruppiert sind.

Der Mechanismus für die Störung des Elastinumbaus durch Penicillamin ist nicht gut erforscht. Ein möglicher Mechanismus könnte die Penicillamin-verursachte Kupferverminderung im Bindegewebe sein.⁷ Kupfer wird zur Synthese des kupferabhängigen Enzyms Lysyloxidase benötigt, welche für die Vernetzung von elastischen und kollagenen Fasern in der Dermis benötigt wird. Ein weiterer Mechanismus ist die direkte medikamentöse Hemmung der Desaminierung der für die Elastinreifung notwendigen Lysinreste.⁸

Trientin

Trientin ist ein Kupferchelator, der primär die Ausscheidung von Kupfer steigert. Trientin ist zur Therapie des M. Wilson zugelassen und ist ebenso effektiv wie D-Penicillamin, aber mit weniger Nebenwirkungen verbunden. Es gibt allerdings keine direkten Vergleichsstudien, insbesondere nicht zur Ersttherapie. Fallberichte und eigene Erfahrungen zeigen jedoch, dass Trientin eine akzeptable Ersttherapie für M. Wilson ist. Initial scheint Trientin mehr Kupfer mobilisieren zu können als D-Penicillamin, die Kupriurese nimmt aber viel schneller ab als unter D-Penicillamin. Die Trientin-induzierte Kupriurese ist allerdings ausreichend, um die Patienten stabil zu halten.

Die Pharmakokinetik von Trientin wurde nur bei sehr wenigen Patienten untersucht.⁹ Auffallend ist die sehr variable Bioverfügbarkeit von Trientin, die sich interindividuell um den Faktor 6 ändern kann. Die Aufnahme von Trientin wird stark vom Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme beeinflusst. Dies ist kein wirklicher Nachteil: Wenn Trientin nicht resorbiert wird, kann es Cu im Darm binden und mit dem Stuhl ausgeschieden werden (Abb.1). Das ist möglicherweise ein Grund für die niedrigere Harnkupferausscheidung im Vergleich zu D-Penicillamin. Hohe Trientin-Konzentrationen im Stuhl könnten die Trientin-induzierte Enterokolitis erklären.^10,11 Ein relativer Kupfermangel im hämopoetischen System kann zur mikrozytären Anämie (Trientin, Zink) führen.

Neuer Wirkmechanismus von Trientin – Verstärkung der Autophagie

Kürzlich wurde eine neue Wirkung von Trientin beschrieben, die zur Vermeidung einer vorzeitigen Hautalterung bei M.-Wilson-Patienten beitragen könnte.¹²

Experimentell zeigen ATP7B-Knockout-Zellen nach Cu⁺⁺-Exposition im Vergleich zu Wildtypzellen einen signifikanten Anstieg der Expression von 103 Genen, die die Autophagie regulieren. Hepatozyten in Lebergeweben von Patienten mit M. Wilson und von ATP7B-Knockout-Mäusen und Ratten (aber nicht Kontrollen) hatten mehrere Autophagosomen. Pharmakologische Inhibitoren der Autophagie oder des Knockdowns der Autophagieproteine ATG7 und ATG13 induzierten und beschleunigten den Tod von ATP7B-Knockout-HepG2-Zellen im Vergleich zu Wildtypzellen. Autophagie schützte ATP7B-Knockout-Zellen vor kupferinduziertem Tod.¹³ Trientin verstärkt die Autophagie, einen zellulären Prozess, der für die allgemeine Zellaktivität von Proteinen sowie die Funktion der Mitochondrien entscheidend ist.¹⁴ Tierexperimentell scheint die Erhöhung des Spermidins in der Nahrung lebensverlängernd zu sein und Alterungsprozesse zu verlangsamen.¹⁵ Daher wird es in der alternativen Szene als «Jungbrunnen» empfohlen. Die Rolle von Spermidin in der Humanmedizin, insbesondere bei M. Wilson, ist weitgehend unerforscht. Azetylierung durch die Spermidin/Spermin-N1-Acetyltransferase (SAT1) erhöht die intrazelluläre Konzentration von Spermidin. Trientin ist wie Spermidin ein Polyamin, welchem eine wichtige Rolle im Stoffwechsel, insbesondere im Alter, zukommt. Trientin aktiviert SAT1, was dafür spricht, dass SAT1 ein weiteres Hauptziel von Trientin ist.¹²

Zink

Zink interferiert mit der intestinalen Kupferabsorption: Kupfer und Zink werden über den gleichen Carrier aus dem Darm aufgenommen, eine Vorbehandlung mit Zink blockiert daher diesen Carrier für den Kupfertransport (Abb.1).¹⁶ Darüber hinaus induziert Zink die Bildung von Metallothionein, welches intrazellulär Metalle bindet.¹⁷ Metallothionein-gebundenes Zink wird durch Abschilferung von Enterozyten im Stuhl ausgeschieden. Die fäkale Kupferausscheidung steigt unter Zinktherapie. Durch Induktion von Metallothionein ermöglicht Zink eine nichttoxische Kupferspeicherung in Hepatozyten.

Daten über die Wirksamkeit von Zink stammen von unkontrollierten Studien, in denen unterschiedliche Zinkpräparationen (Zinksulfat, -acetat) mit unterschiedlichen Dosen (75–250mg/d) verwendet wurden.¹⁸

Bei symptomatischen Patienten, die D-Penicillamin nicht vertrugen, besserten sich die hepatischen bzw. neurologischen Symptome nach Umstellung auf Zink. Die Therapie war meist gleich effektiv, einige Patienten mit hepatischer Präsentation verschlechterten sich aber unter der Behandlung mit Zink.¹⁹

Tetrathiomolybdat

Dieses Medikament hat zwei Wirkmechanismen: Einerseits komplexiert es mit Kupfer bereits im Gastrointestinaltrakt²⁰ und verhindert damit die Kupferresorption²¹, andererseits bildet es im Blut einen Komplex mit Kupfer und Albumin und verhindert die Aufnahme von Kupfer in die Zellen (Abb.1). In niedrigeren Dosen entfernt Ammonium-Tetrathiomolybdat (TTM) Kupfer aus Metallothionein, höhere Dosen führen jedoch zu unlöslichen Kupferkomplexen, die in der Leber abgelagert werden, was möglicherweise die Hepatotoxizität von Ammonium-TTM erklärt.²²

Die Resultate der Phase-II-Studie mit Bis-cholin-TTM waren vielversprechend.²³ Das Medikament wird derzeit in einer prospektiven, randomisiert kontrollierten Phase-III-Studie untersucht.²⁴

Ist es egal, welcher Chelator gegeben wird?

Wenn man bedenkt, dass D-Penicillamin seit 1956²⁵ und Trientin seit 1986²⁶ verwendet wird, ist diese Frage überraschend. Der Hauptgrund für die Bevorzugung von D-Penicillamin ist ein banaler: Trientin wurde zur Behandlung von Patienten entwickelt, die auf D-Penicillamin schwere Nebenwirkungen hatten, und ist daher in der EU (und in der Schweiz; Anm. d.R.) noch immer nur als Zweittherapie des M. Wilson zugelassen.²⁷

Sicherlich ein weiterer Grund sind die nicht erklärbaren Preisunterschiede.²⁸ Rein medizinisch gesehen ist es 2022 kaum verständlich, warum bei gleicher Effizienz das besser verträgliche Präparat nicht zur Ersttherapie verwendet werden kann.

Viele Unterschiede im Wirkspektrum könnten das unterschiedliche Nebenwirkungsprofil erklären. Bereits in den ersten Untersuchungen zum Mechanismus der Kupriurese durch die zwei Chelatoren zeigten sich deutliche Unterschiede.^29,30 Die unterschiedliche Kinetik von ⁶⁴Cu im Radiokupfertest weist darauf hin, dass diese beiden Chelatbildner Kupfer aus verschiedene Kompartments mobilisieren können. Ähnlich sind frühe In-vitro-Daten: Trientin bildet mit Kupfer einen kleinen molekularen Komplex, wohingegen der Kupfer-D-Penicillamin-Komplex von polymerer Natur ist. Trientin konkurriert effektiv um Albumin-gebundenes Kupfer im Blut, während D-Penicillamin in dieser Hinsicht schlechter funktioniert.

Literatur: