Hepatitis-Delta-Virus: Diese Behandlungsmöglichkeiten gibt es

Das Hepatitis-Delta-Virus (HDV) kann schwer krank machen und wird dennoch oft nicht diagnostiziert. Warum dem so ist und welche antiviralen Therapien gegen HDV eingesetzt werden, erklärte PD Dr. med. Montserrat Fraga Christinet, Chefärztin für Gastroenterologie und Hepatologie am CHUV in Lausanne, am Jahreskongress der Schweizerischen Gesellschaft für Gastroenterologie (SGGSSG) und der Swiss Association for the Study of the Liver (SASL).

HDV wurde lange vernachlässigt, obwohl es die schwerste Form der Virushepatitis beim Menschen auslöst. Dies schreiben die Autor:innen eines 2020 publizierten Editorials mit dem Titel «Hepatitis delta virus infection: A large burden after all?».¹ In der gleichen Ausgabe des Magazins erschien eine Metaanalyse, die die globale Prävalenz von HDV-Infektionen untersuchte. Die Metaanalyse kam dabei auf einen Wert von 0,8%, was rund 48 bis 60 Millionen betroffene Menschen weltweit bedeutet – mehr als bisher angenommen.² Zum Vergleich: Die globale Prävalenz von Infektionen mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) auf einen ähnlich hohen Wert geschätzt – auf 0,7%. Deutlich häufiger kommen hingegen Ansteckungen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) vor, und zwar bei rund 3,3% der globalen Bevölkerung.³

Die Epidemiologie von HDV-Infektionen ist noch nicht vollständig geklärt. Zu den Regionen mit hoher Prävalenz gehören unter anderem Zentral- und Westafrika, Zentralasien, der Mittlere Osten und Osteuropa, einige pazifische Inseln, das Amazonasbecken sowie Grönland.² «Das ist wichtig zu wissen», sagte die Hepatologin Fraga Christinet in ihrem Vortrag. «In der Schweiz behandeln wir Menschen aus der ganzen Welt.» Heisst: immer wieder auch Patient:innen aus Hochprävalenzländern. Menschen, die möglicherweise das HDV tragen.

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HDV wird parenteral, sexuell oder perinatal übertragen. Als Hauptrisikofaktoren für eine Infektion gelten intravenöser Drogenkonsum, HIV und eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus.² Fraga Christinet warnte allerdings davor, allein auf die Risikofaktoren und die Herkunft von Patient:innen gestützt nach HDV zu suchen. Denn eine spanische Studie von 2022 zeigte, dass bei 60% der HDV-Nachweise, die während eines bestimmten Zeitraums in einem Zentrallabor gemacht wurden, keine Risikofaktoren für eine HDV-Infektion bekannt waren. Die Studienautor:innen schreiben, dass HDV-Infektionen unterdiagnostiziert seien.⁴ «Wir müssen auch bei uns die diagnostische Rate von Hepatitis Delta sowie das Bewusstsein von Ärztinnen und Ärzten für das Virus verbessern», sagte Fraga Christinet dazu.

HDV hat keine eigene Hülle. Das Virus benutzt die Hülle von HBV, um sich in den Hepatozyten zu replizieren. HDV ist daher stets auf eine gleichzeitige Infektion mit HBV angewiesen.⁵ Basierend auf dieser Voraussetzung untersuchte die Studie aus Spanien die Implementierung des sogenannten «Reflex-Testings». Dabei werden Patient:innen, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) getestet werden, systematisch auch auf HDV untersucht. Die spanische Studie verglich die Anzahl der Hepatitis-Delta-Diagnosen vor und nach der Einführung des «Reflex-Testings». Das Resultat: Durch das «Reflex-Testing» haben sich die HDV-Nachweise verfünffacht.⁴

Auch Fraga Christinet und ihr Team analysierten, wie häufig HDV- und HBV-Infektionen zusammen auftraten. Sie untersuchten retrospektiv die Akten von Patient:innen mit Hepatitis B, die am CHUV in Lausanne behandelt wurden, und fanden, dass 7,1% nicht nur mit HBV, sondern auch mit HDV infiziert waren. Dazu kam: Eine HDV-Koinfektion war der stärkste Prädiktor für ein leberbezogenes Ereignis. Dazu gehören die Leberzirrhose, das hepatozelluläre Karzinom, die Lebertransplantation oder das Sterben durch Leberversagen.⁶ «Die Realität ist: Betroffene mit Hepatitis Delta sind in der Regel schwer krank», sagte sie.

Es gibt zwei Arten der Koinfektion von HBV und HDV: die simultane Koinfektion und die HDV-Superinfektion. Bei der simultanen Koinfektion infizieren sich Betroffene gleichzeitig mit HBV und HDV. Die Ansteckung manifestiert sich in einer akuten Hepatitis, wobei das Risiko für ein Leberversagen deutlich höher ist als bei einer Infektion nur mit HBV. Bei einer HDV-Superinfektion treffen Hepatitis-Delta-Viren hingegen auf eine bereits vorbestehende HBV-Infektion. Da HBV-Hüllen reichlich vorhanden sind, kann sich HDV leicht vermehren und verursacht dadurch einen akuten Hepatitis-Schub, der fälschlicherweise auch als Aufflammen der Hepatitis B interpretiert werden kann. In diesem Setting ist das Risiko für ein akutes Leberversagen besonders hoch. Bei rund 90% der Betroffenen wird die duale Infektion chronisch.⁷

Welche antiviralen Therapien gibt es?

Zur Behandlung einer HDV-Infektion stehen zwei Therapiemöglichkeiten zur Verfügung: pegyliertes Interferon alpha (PegIFNα) und der Rezeptorblocker Bulevirtid (Abb. 1). «Um zwischen den beiden Therapien zu entscheiden, müssen wir das Setting kennen», sagte Fraga Christinet. Man müsse also wissen, wie fortgeschritten die Fibrose sei, ob eine Zirrhose vorliege oder womöglich eine Dekompensation, erklärte sie. Gemäss der European Association for the Study of the Liver (EASL) wird PegIFNα eher bei einer chronischen Hepatitis und für einen begrenzten Zeitraum verabreicht. Das Ziel ist, die Infektion zu kurieren. Bei Patient:innen mit kompensierter Zirrhose fällt die Wahl hingegen eher auf Bulevirtid. Die Therapie wird langfristig angewendet und hat zum Ziel, die Infektion unter Kontrolle zu halten.⁸ Wenig erstaunlich gibt es für beide Therapieoptionen Vor- und Nachteile, die in die Therapiewahl miteinfliessen.

Abb. 1: Antivirale Therapien bei HDV. Ein Faktor, der die Wahl der Behandlung beeinflusst, ist das Stadium der Lebererkrankung (modifiziert nach EASL 2023)⁸

Obwohl PegIFNα nicht spezifisch für die Behandlung von HDV-Infektionen zugelassen ist, war es für lange Zeit die einzige Therapiemöglichkeit. Dementsprechend kann das Medikament heute auf der Basis von jahrzehntelanger Erfahrung eingesetzt werden. Interferone haben eine breite antivirale Wirkung – insbesondere auch gegen HBV und HCV. Zudem wirken sie immunmodulierend.⁸ Dennoch ist die Erfolgsrate in der Behandlung von HDV-Infektionen mit PegIFNα mässig, wie eine Metaanalyse aufzeigt: Nur bei rund einem Drittel der chronisch infizierten Patient:innen konnten die Viruslast beseitigt und die Leberenzyme normalisiert werden.⁹

Einen Indikator für den Therapieerfolg gibt es: die Viruslast nach 24 Wochen. PegIFNα wird üblicherweise für eine begrenzte Zeit von 48 Wochen verabreicht. Daten zeigen, dass ohne virologisches Ansprechen nach 24 Wochen unter Therapie die Chancen auf einen langfristigen Behandlungserfolg jedoch gering sind.¹⁰ «Wir müssen daher strikte Abbruchkriterien einhalten», sagte Fraga Christinet und fuhr fort: «Ausserdem kann die Therapie schwere Nebenwirkungen verursachen.» Die Behandlung muss also gegebenenfalls auch aufgrund der schlechten Verträglichkeit gestoppt werden. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören grippeähnliche Symptome wie Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen sowie starke Müdigkeit. Aber auch Erkrankungen der Haut, Reaktionen an der Injektionsstelle, Übelkeit und Diarrhö sowie hämatologische und psychiatrische Symptome werden oft beobachtet.¹⁰

Tägliche Injektionen

Die zweite Therapieoption bei einer HDV-Infektion ist der Arzneistoff Bulevirtid. Bulevirtid ist ein Eintrittsinhibitor. Das Medikament blockiert denjenigen Transporter auf Hepatozyten, der dem Virus als Eintrittspforte in die Zelle dient. Bulevirtid ist seit Anfang 2025 in der Schweiz zur Behandlung der HDV-Infektion zugelassen.¹¹ Es ist damit die erste und einzige spezifische Behandlung gegen HDV. Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen der randomisierten Phase-III-Studie, die die virologische Wirksamkeit der täglichen Injektion demonstrierte. Dabei zeigte sich, dass eine längere Behandlungsdauer die virologische Antwort verbesserte, insbesondere auch bei Patient:innen, die zu Beginn ungenügend auf die Therapie ansprachen. Nach 96 Wochen unter Behandlung war HDV bei den meisten Studienteilnehmenden nicht mehr detektierbar. Ausserdem verbesserten sich die Leberwerte.¹²

Bulevirtid wurde in der Phase-III-Studie insgesamt gut vertragen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Kopfschmerzen, Juckreiz und erhöhte Gallensäuren.¹² Was allerdings eine Hemmschwelle in der Anwendung der Therapie sein kann: Bulevirtid muss einmal täglich subkutan gespritzt werden. Man müsse dies transparent mit den Betroffenen diskutieren, sagte Fraga Christinet, denn sie müssten bereit sein, sich die Injektion selber zu verabreichen. «Dies ist auch eine Frage der Compliance», so Fraga Christinet weiter. An ihrem Zentrum habe sie die Erfahrung gemacht, dass eine Specialized Nurse die Betreuung verbessern könne. So sei zum Beispiel die Therapieadhärenz höher, wenn Patientinnen und Patienten eine direkte Ansprechperson hätten.

Bulevirtid ist in der Schweiz nur zugelassen bei kompensierter Lebererkrankung. Eine Studie von 2024 analysierte retrospektiv 19 Patient:innen mit dekompensierter Lebererkrankung, die mit Bulevirtid aufgrund der HDV-Infektion behandelt wurden. Heraus kam, dass die Offline-Behandlung ähnlich wirksam war wie bei Betroffenen ohne Dekompensation: Die Viruslast ging zurück und die Leberwerte verbesserten sich. Insbesondere konnte auch ein positiver Effekt auf die Leberfunktion und die portale Hypertension beobachtet werden, wenn auch nicht bei allen Patient:innen.¹³ «Wir können bei dekompensierter Lebererkrankung mit Bulevirtid behandeln», sagte Fraga Christinet. Allerdings müsse auch bedacht werden, dass bei diesen Betroffenen die Lebererkrankung rasch weiter fortschreiten könne. «Bitte daran denken, so früh wie möglich abzuwägen, ob gegebenenfalls eine Listung für eine Transplantation nötig wird», schloss sie ihren Vortrag.