EASL Congress 2026: Highlights aus Expertenhand

Unter dem Titel «Landmark studies at EASL Congress 2026» präsentierten drei namhafte Experten ihre persönlichen Highlights des Kongresses im beliebten EASL-Studio. Dabei wurden u.a. neue Therapieansätze der primär biliären Cholangitis (PBC) diskutiert, die funktionelle Heilung der Hepatitis B wurde thematisiert, aber auch praxisrelevante Daten zum transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt (TIPS) wurden besprochen.

Teil des diesjährigen Kongresses der European Association for the Study of the Liver (EASL) war ein Expertenaustausch zu den Kongress-Highlights. Unter der Moderation von Dr. Sarwa Darwish Murad, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, und einem Panel bestehend aus Prof. Michael Trauner, Medizinische Universität Wien, Prof. Markus Cornberg, Medizinische Hochschule Hannover, und Prof. Jasmohan Bajaj, Virginia Commonwealth University, Richmond, wurden wegweisende Studien aus den Therapiefeldern der cholestatischen Lebererkrankung, der Virushepatitis und des akuten Leberversagens aufgegriffen und im Detail diskutiert.

Individualisierte Therapieentscheidungen bei PBC

Am Beginn des Expertenaustausches stand die primär biliäre Cholangitis (PBC), über die Trauner referierte. «Neben einer Vielzahl an neuen Behandlungsoptionen für die PBC wurden auch die neuen Richtlinien für die klinische Praxis vorgestellt. Zudem konnten aktuelle Real-World-Daten die Sicherheit und Wirksamkeit der bereits zugelassenen Zweitlinientherapien mit Seladelpar und Elafibranor untermauern und auch zu spezifischeren Themen wie den Wechselwirkungen mit Statinen, zur Knochen- und Nierensicherheit und zu Komorbiditäten überzeugende Ergebnisse liefern.»^1–4 Die Real-World-Evidenz auf Basis des spanischen Registers war dabei besonders relevant, da Obeticholsäure (OCA) in den meisten europäischen Ländern nicht mehr auf dem Markt ist und gezeigt werden konnte, dass eine Umstellung von OCA-behandelten Patient:innen auf Seladelpar oder Elafibranor zumeist mit einem Erhalt des Therapienutzens einhergeht. Jedoch konnte bei Patient:innen, vor allem nach einer Tripeltherapie, auch ein Verlust des Ansprechens nachgewiesen werden.⁵

Diese Daten unterstreichen den Bedarf an zusätzlichen Therapieoptionen in der Folgelinie, wie Peroxisom-Proliferator-aktivierter-Rezeptor(PPAR)-Agonisten oder FXR-Agonisten. Als vielversprechend sind hier der PPARα-Agonist Pemafibrat und Saroglitazar, ein PPARα/γ-Agonist, hervorzuheben.^{6, 7} «Uns wird somit in Zukunft eine Vielzahl von Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen, die einen individuellen Behandlungsansatz ermöglichen und erlauben, Aspekte wie Komorbiditäten in die Behandlungsentscheidung mit einzubeziehen», so Trauner.

Neue Anhaltspunkte zur Pathogenese der PSC

Neben neuen Therapieansätzen konnten vor allem Fortschritte zum Verständnis der Pathogenese der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) verzeichnet werden, die oftmals noch als «black box» der Hepatologie angesehen wird, fuhr Trauner fort. In diesem Zusammenhang gab es einen Plenarvortrag zum Histidin-Metaboliten Imidazol-Propionat, der bei Patient:innen mit PSC oder nach einer Lebertransplantation anhaltend erhöht vorlag. In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass eine chronische Imidazol-Propionat-Expression Gallengangsfibrose, Pfortaderentzündungen und duktuläre Reaktionen verursacht und die mTOR-Signalübertragung in Cholangiozyten und in der Leber aktiviert.⁸ Ob es sich bei dem Metaboliten um ein therapeutisch anzuvisierendes Ziel handelt, ist noch offen. «Es wird aber sehr interessant sein, herauszufinden, welche Bakterien oder welche Bakterienfamilien Imidazol-Propionat produzieren und wie man sie loswerden kann, was die Studie nicht gezeigt hat», erläuterte Trauner. Die Ergebnisse deuten zudem auf eine Involvierung des mTOR-Signalwegs bei PSC hin, was sich mit den ersten positiven Daten aus der Phase-III-Studie NUC-5 zur Norurcholsäure, welche auch den mTOR-Signalweg hemmt, deckt.⁹

Im Zuge dessen sind auch Therapieansätze mit Vancomycin oder einer Bakteriophagentherapie anzuführen, die bekanntlich spezifische Bakterienfamilien und somit bestimmte Metaboliten anvisieren können.

Erster Einsatz einer RNA-Editing-Therapie am Menschen

«Das RNA-Editing ist ein sehr interessanter Ansatz, da hier die genomische Information nicht verändert wird, was das Verfahren viel sicherer machen sollte», kommentierte Trauner die beim Kongress vorgestellten Daten aus der Phase-Ib/IIa-Studie RestorAATion-2 an Patient:innen mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel. Diese Daten sind die ersten zum RNA-Editing am Menschen, das bereits vielversprechende Wirksamkeit zeigt. Schon nach kurzfristiger Exposition konnte das mutierte Z-AAT-Protein um bis zu 50% reduziert und gleichzeitig das Wildtyp-M-AAT-Protein, das die entzündungshemmende und antibiotische Wirkung vermittelt, um 50% erhöht werden.¹⁰ Aufgrund der vielen noch offenen Fragen werden aber weitere Studien benötigt. Zudem bleibt zu klären, ob sich dieses Therapieprinzip vielleicht auch auf andere Stoffwechselerkrankungen anwenden lässt, da in diesem Setting Antisense-Strategien keinen Nutzen zu bringen scheinen, durch RNA-Editing aber die Funktionalität von Stoffwechselprozessen wiederhergestellt werden könnte.

Hepatitis B: Therapiedurchbruch durch Antisense-Oligonukleotide

Auf Murads Frage, ob wir der Ausrottung der Virushepatitis, insbesondere der Hepatitis B, näherkommen, antwortete Cornberg: «Laut dem neuen globalen Hepatitis-Bericht der WHO sind wir noch weit von unserem Ziel, der Ausrottung der Virushepatitis, entfernt, da immer noch 240 Millionen Menschen chronisch infiziert sind, die Zahl der Neuinfektionen pro Jahr bei 0,9 Millionen liegt und mit 1,1 Millionen Todesfällen pro Jahr weiterhin eine steigende Tendenz besteht.»¹¹ Da die am stärksten betroffene Region Afrika ist, sind die Daten eines flächendeckenden Screenings in Gambia, Westafrika, besonders relevant: Hier wurden 1037 Hepatitis-B-infizierte Patient:innen identifiziert und anschliessend gemäss den EASL-Leitlinien behandelt. Sowohl behandelte als auch unbehandelte Patient:innen ohne Leberzirrhose wiesen dabei die gleiche Überlebensrate auf und es wurden keine hepatozellulären Karzinome (HCC) nachgewiesen. Die einzigen Fälle von HCC traten bei Patient:innen mit Leberzirrhose auf, was den Stellenwert einer Vorsorgeuntersuchung bzw. des Screenings vor dem Auftreten einer Leberzirrhose verdeutlicht. Zudem konnte dadurch die HCC-Inzidenz unter Männern signifikant reduziert werden.¹²

«Bis zur Heilung der Hepatitis B ist es noch ein weiter Weg, aber eine sogenannte funktionelle Heilung, also ein Verlust des Oberflächenantigens (HBsAg) innerhalb von 24 Wochen nach der Behandlung sowie eine nicht nachweisbare HBV-DNA, ist bereits möglich und wird auch in klinischen Studien und den Richtlinien als der ideale Endpunkt angeführt», so Cornberg.¹³ Bisher konnte dieser aber nur selten erreicht werden.

Nun scheint eine neue Ära angebrochen zu sein, in der eine funktionelle Heilung realistischer wird, wie positive Daten von Phase-IIIb-Studien mit dem Antisense-Oligonukleotid Bepirovirsen zeigen. Hier wurde virale RNA, die durch Transkription der HBV-eigenen cccDNA generiert wird, anvisiert und so die virale Proteinproduktion reduziert, was auch an einer Reduktion des HBs-Antigens messbar war. Ein weiterer Wirkmechanismus scheint ein Toll-like-Rezeptor-Agonismus zu sein. Zusammen konnte so eine funktionelle Heilung bei 19% der Patient:innen erreicht werden. Die HBsAg-Werte der Gesamtpopulation von 1834 Patient:innen lagen in der Studie bei 100–3000IU/ml. In einer Subgruppe mit einem Titer von <1000IU/ml wurde eine Heilungsrate von 26% erfasst.^14,15

Weitere neuartige Behandlungsstrategien und Technologien umfassen das epigenetische Silencing der cccDNA, wofür nun ebenfalls die ersten vielversprechenden Daten zu betroffenen Patient:innen vorliegen.¹⁶ Auch Gene-Editing-Ansätze, wie mit PBGENE-HBV aus der ELIMINATE-B-Studie, sind Erfolg versprechend. So konnten bereits bei zwei untersuchten Patient:innen die erfolgreiche Geneditierung in der Leber und ein kumulativer Anstieg der Wirksamkeit durch mehrere Dosen nachgewiesen werden.¹⁷ Ob diese Ansätze in der Zukunft auch zu einer Heilung führen können, bleibt aber noch abzuwarten.

Positive Langzeitdaten zu Bulevirtid bei Hepatitis D

Am Kongress der EASL wurden Daten aus der Phase-III-Studie SAFE-D vorgestellt, die über einen Zeitraum von vier Jahren die Wirksamkeit und Sicherheit von Bulevirtid in der Behandlung der Hepatitis D untermauern: Der Therapienutzen nahm mit dem Behandlungszeitraum weiter zu. Zudem wurden die Fibroscan-Werte stetig niedriger, die klinisch signifikante portale Hypertonie nahm weiter ab und eine signifikant geringere Inzidenz von Dekompensationen wurde nachgewiesen. Jedoch entwickelten Patient:innen mit Leberzirrhose weiterhin ein HCC.^18,19

«Als weiterer Behandlungsansatz für Hepatitis D sind noch siRNA anzuführen, für die initial schon positive Ergebnisse gezeigt wurden; jedoch fehlen noch Daten nach der Behandlung»,²⁰ kommentierte Cornberg. «Eine andere Studie bestärkte unsere Anstrengungen zur Einführung einer prophylaktischen Hepatitisimpfung: So konnte in einer seit zehn Jahren in Island laufenden Studie gezeigt werden, dass es trotz einer Behandlung von >95% der diagnostizierten Fälle mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln (DAA) gegen Hepatitis C bei 50,8% der Patient:innen zu Reinfektionen kam.²¹ Dies ist ein grosses Problem und ein weiteres Argument für eine prophylaktische Hepatitisimpfung», schloss Cornberg.

In Vorbereitung: allgemeingültiges Konsensuspapier zum ACLF

«Wir bereiten gerade in einer gesellschaftsübergreifenden internationalen Initiative ein Konsensus-Papier zur Nomenklatur des akut-auf-chronischen Leberversagens (ACLF) vor», leitete Bajaj seinen Highlight-Überblick ein. Das Konsensuspapier ist vor allem für klinische Ärzt:innen gedacht, die nicht unbedingt Spezialist:innen für ACLF sind, aber die Mehrheit der Betroffenen versorgen.

Bisher waren die unterschiedlichen ACLF-Klassifikationen nicht kompatibel und daher unübersichtlich: So lag für manche Behandelnde ein ACLF vor, wenn andere von einer akuten Dekompensation ausgingen oder keine wirkliche Erkrankung erkannten. Ziel ist es, eine benutzerfreundliche Definition zu finden, die möglichst ätiologieunabhängig ist, aber auf spezifische ätiologische Aspekte wie eine Hepatitis-B-Reaktivierung, die alkoholbedingte Hepatitis oder eine medikamenteninduzierte Leberschädigung hinweist. Eingeflossen sind aktuelle Datensätze und auch solche aus noch laufenden Studien, wie die Last-Minute-Daten der APACHE-Studie zu einem ätiologieunabhängigen Therapieansatz: Hier konnte durch einen Plasmapherese-vermittelten Albuminaustausch nach 90 Tagen bei vorbehandelten Patient:innen eine signifikant höhere Überlebensrate im Vergleich zu den bekannten Behandlungsstrategien erzielt werden; ein Ansatz, der zum neuen Therapiestandard werden könnte.²²

«Da jedoch Albumin in manchen Ländern teuer sein kann, gab es auch mehrere Studien zur Wirkung von niedrig dosiertem Albumin», so Bajaj. Eine kleinere Studie konnte hier zeigen, dass bereits 40g Albumin im Vergleich zu 100g bei einer akuten Nierenverletzung wirken können, jedoch ist nicht ausreichend geklärt, ob diese Dosis wirklich adäquat ist.²⁴ Auch Studien zur Nichtunterlegenheit von rekombinantem Albumin gegenüber Humanalbumin konnten einen vergleichbaren Nutzen ermitteln, jedoch muss die Immunogenität der rekombinanten Moleküle noch genauer untersucht werden.²⁵

Diese Ansätze verdeutlichen einen weiteren wichtigen Punkt, der auch in die Erstellung des globalen Konsensus-Papiers eingeflossen ist: Therapieempfehlungen und Entscheidungen, die in Europa und den USA getroffen werden, sind möglicherweise für mehr als 70% der Weltbevölkerung nicht anwendbar. «Wir müssen also darauf achten, dass wir auch global repräsentative Daten einbeziehen», gab Bajaj zu bedenken.

Praxisverändernde Studie zum Einsatz unterdilatierter TIPS

Zum Thema Leberzirrhose hob Bajaj einen «late breaking abstract» zu einer retrospektiven Studie hervor, welche die optimale Dilatationsstrategie für die Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) bei Leberzirrhose und refraktärem Aszites untersuchte und eine Art Paradigmenwechsel gegenüber der bisherigen Sichtweise darstellte. «Man würde annehmen, dass ein unterdilatierter TIPS zwar keine hepatische Enzephalopathie verursacht, aber eben auch nicht die gewünschte Wirkung erzielt», so Bajaj. Es stellte sich jedoch heraus, dass beim Einsatz eines unterdilatierten TIPS eine vergleichbare Wirksamkeit, eine deutlich geringere Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie und zudem eine deutlich höhere Überlebensrate erreicht werden kann.²³

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