Sélection des donneur·ses à l’ère du cyclophosphamide post-greffe

La sélection des donneur·ses de cellules souches approprié·es a longtemps reposé principalement sur une compatibilité HLA aussi complète que possible. La prophylaxie par le cyclophosphamide post-greffe (PTCy) s’étant largement établie, ce paradigme est de plus en plus remis en question. Les données présentées lors du congrès annuel de l’European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) montrent que l’ordre des priorités dans la sélection des donneur·ses s’éloigne de la simple compatibilité HLA pour s’orienter vers une approche plus différenciée tenant compte de l’immunobiologie, des caractéristiques des donneur·ses et de la situation clinique.

Pendant de nombreuses années, la sélection des donneur·ses les plus compatibles possibles a été l’étape décisive de la planification d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-HCT). La hiérarchie était clairement définie: les donneur·ses de la fratrie HLA-identiques étaient privilégié·es, suivi·es par les donneur·ses non apparenté·es compatibles, tandis que les donneur·ses haplo-identiques ou partiellement compatibles n’étaient considéré·es qu’en dernier recours. Cette approche se basait sur un grand nombre d’études qui montraient un lien entre les incompatibilités HLA et une survie plus courte des personnes ayant reçu une greffe.

Le PTCy relativise l’importance de la compatibilité HLA

L’introduction du PTCy dans la prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) a toutefois fondamentalement changé ce paradigme. Les résultats de diverses études ont clairement montré que les différences de résultats cliniques entre une allo-HCT avec donneur·ses compatibles et une allo-HCT avec donneur·ses HLA-incompatibles ont été nettement réduites grâce à l’utilisation du PTCy.¹

Le Prof. Dr méd. Raynier Devillier (Marseille, France) a souligné que, dans une analyse récemment publiée, plus de 5000 participant·es avaient été nécessaires pour démontrer une différence «légèrement» significative en termes de survie globale entre un donneur non apparenté compatible («matched unrelated donor», MUD) et un donneur haplo-identique.²«Je ne dis pas que la compatibilité HLA ne joue plus aucun rôle, mais l’influence du type de donneur·se diminue probablement fortement», a-t-il déclaré.

Al Malki et al. ont en outre démontré dans leur étude prospective que le recours à un MMUD («mismatched unrelated donor») permettait d’obtenir des résultats proches de ceux obtenus avec un MUD.³ Dans les directives actuelles, les résultats cliniques de l’utilisation d’un MUD et d’un MMUD 7/8 sont d’ailleurs considérés comme largement comparables.⁴ Même les MMUD avec une compatibilité plus faible (4–6/8) peuvent être pris en considération dans certains cas, conformément aux directives. «À mon avis, l’incompatibilité HLA est aujourd’hui nettement moins importante qu’auparavant», déclare R. Devillier.

L’une des principales conséquences de cette évolution est la nette amélioration de la disponibilité de donneur·ses approprié·es, notamment pour les personnes issues de groupes ethniques minoritaires. Comme l’a souligné R. Devillier, il est aujourd’hui possible d’identifier un·e donneur·se approprié·e pour la plupart des patient·es.

Les incompatibilités ne sont pas toutes identiques

Alors que le nombre d’incompatibilités HLA perd de son importance, on s’intéresse davantage à leur qualité immunobiologique.

Un concept ici central est la divergence de l’immunopeptidome (IPD), qui décrit dans quelle mesure les répertoires peptidiques présentés par le HLA du·de la donneur·se et du·de la receveur·se diffèrent. Des différences peuvent influencer l’intensité de la réponse des lymphocytes T alloréactifs et donc moduler notamment le risque de GvHD.

Les données indiquent qu’une divergence élevée est associée à une alloréactivité accrue et à une augmentation de la mortalité liée à la greffe, sans avantage correspondant en termes d’effet greffon contre leucémie.⁵ Il apparaît donc de plus en plus pertinent d’évaluer les incompatibilités HLA non seulement sur le plan quantitatif, mais aussi qualitatif.

Âge des donneur·ses: le facteur non-HLA le plus pertinent

Dans le contexte de l’évolution de la pertinence de la compatibilité HLA, d’autres caractéristiques des donneur·ses sont de plus en plus mises en avant. Le Prof. Dr méd. Luca Vago (Milan, Italie) a souligné que «si nous devions citer un facteur systématiquement associé au résultat clinique, ce serait l’âge des donneur·ses».

Les données d’une analyse de l’EBMT récente ont montré que l’âge des donneur·ses avait une influence significative sur le résultat de la greffe.⁶ Ainsi, un âge supérieur à 30 ans était associé à un risque significativement plus élevé de récidive (HR: 1,38), à une survie sans leucémie plus courte (HR: 1,4) et à une survie globale réduite (HR: 1,45) (Fig.1).

Inversement, un âge inférieur à 30 ans était associé à de meilleurs résultats pour tous les critères d’évaluation étudiés. Il convient également de noter que le recours à un MMUD par rapport à un MUD n’a pas eu d’influence significative sur les critères d’évaluation étudiés.

L’âge a donc une priorité plus importante que le niveau de compatibilité HLA lors de la sélection des donneur·ses. L’influence de l’âge des donneur·ses ne semble pas se limiter à une simple valeur seuil. Au contraire, des analyses récentes suggèrent que la relation est non linéaire et dépend à la fois du type de donneur·se et de la situation clinique.^7,8

L. Vago a évoqué des mécanismes immunologiques comme explication possible de l’importance de l’âge. Avec l’âge, on observe une diminution de la diversité des récepteurs des lymphocytes T ainsi que des modifications de la composition du répertoire des lymphocytes T, ce qui peut compromettre la qualité de la reconstitution immunitaire après une allogreffe. Les données correspondantes montrent qu’une diminution de la diversité s’accompagne d’une réduction de la capacité d’adaptation immunologique.⁹

Dans ce contexte, il semble plausible que les donneur·ses plus jeunes contribuent à une reconstitution immunitaire plus favorable, même si cet effet ne peut pas être entièrement expliqué par des limites d’âge rigides.

Autres facteurs de donneur·ses d’importance secondaire

Par rapport à l’âge des donneur·ses, d’autres facteurs non-HLA présentent des effets nettement moins importants et moins cohérents. Ni le sexe des donneur·ses, ni la compatibilité AB0 n’ont eu d’influence significative sur la survie globale.¹⁰ Les différences de poids corporel entre donneur·ses et receveur·ses peuvent influer sur la dose de cellules souches administrée et ont été associées dans certaines analyses à un risque de GvHD chronique, mais n’ont pas montré d’influence systématique sur les critères d’évaluation cliniques objectifs.¹¹

Le statut sérologique CMV peut en revanche jouer un rôle dans des constellations spécifiques, en particulier chez les receveur·ses séronégatif·ves pour le CMV, mais il n’a pas d’influence systématique sur la survie globale.^10,12 Outre l’âge des donneur·ses, seuls quelques paramètres non-HLA ont une influence systématique sur la survie globale.

Réalité clinique: la disponibilité et le moment choisi sont des facteurs décisifs

Outre les considérations biologiques et immunologiques, l’aspect temps joue également un rôle central dans la pratique clinique. C’est précisément dans le cas de maladies hématologiques agressives que la disponibilité rapide de donneur·ses approprié·es peut être décisive.

Dans ce contexte, une approche pragmatique prend de plus en plus d’importance: le «meilleur» donneur n’est pas nécessairement celui qui correspond le mieux sur le plan immunologique. «Souvent, c’est plutôt celui qui est disponible en premier», a souligné L. Vago.

La flexibilité offerte par le PTCy dans le choix des donneur·ses soutient cette approche et permet d’adapter davantage la sélection des donneur·ses à la situation clinique individuelle.

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