RCC: l’ADN tumoral comme biomarqueur? – Nouvelle référence dans le cancer de la prostate à haut risque

Lors du congrès de l’ASCO de cette année, de nombreuses données intéressantes sur les tumeurs urologiques ont été présentées. Une analyse de l’étude KEYNOTE-564 a examiné dans quelle mesure l’ADN tumoral circulant peut être utilisé comme biomarqueur dans le carcinome à cellules rénales réséqué. Dans une étude de phase II, les modifications des fonctions cognitives ont été retenues comme critère d’évaluation primaire chez des patient·es atteint·es d’un cancer de la prostate avancé et traité·es par darolutamide ou enzalutamide. Le maintien des fonctions cognitives est considéré comme un besoin important des patient·es atteint·es de cancer. Les résultats finaux de l’étude PROTEUS sur le traitement périopératoire par apalutamide dans le cancer de la prostate localisé à haut risque établissent une nouvelle référence.

Carcinome à cellules rénales:

utilité limitée de la détection de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) ensituation adjuvante

L’étude de phase III KEYNOTE-564 a évalué le traitement adjuvant par pembrolizumab chez des patient·es atteint·es d’un carcinome à cellules rénales (RCC). Avec une durée de suivi d’au moins 5 ans, le traitement adjuvant par pembrolizumab, comparé au placebo, a permis de prolonger significativement la survie sans maladie (DFS; HR: 0,71; IC à 95%: 0,59–0,86) et la survie globale (OS; HR: 0,66; IC à 95%: (0,48–0,90). L’ADN tumoral circulant (ctDNA) est un biomarqueur prometteur pour la détection précoce des maladies tumorales et des récidives. La prévalence et la pertinence clinique du ctDNA dans le carcinome à cellules rénales réséqué n’étant pas clairement établies, des données sur le ctDNA ont été recueillies et analysées dans le cadre de l’étude KEYNOTE-564.¹

Au début de l’étude, le ctDNA a pu être analysé chez 736 participant·es; au cinquième cycle de traitement, chez 641 participant·es. Un test 16-plex et un test 64-plex ont été utilisés, avec lesquels un résultat positif a été obtenu respectivement dans 5,4% et 8,2% des échantillons prélevés après la résection. Chez les patient·es à haut risque, des échantillons positifs au ctDNA ont été observés respectivement dans 18,9% et 20,8% des cas. La DFS était significativement plus longue chez les patient·es dont le résultat du test ctDNA était négatif après la résection, tant dans le groupe pembrolizumab que dans le groupe placebo.

Selon les résultats du test 64-plex, à 24 mois, 79,9% des patient·es (ctDNA–) contre 38,8% (ctDNA+) étaient sans récidive dans le groupe pembrolizumab, contre 72,9% et 18,3%, respectivement, dans le groupe placebo. Avec le test 16-plex, les taux de DFS à 24 mois s’élevaient à 79,5% (ctDNA–) contre 28,6% (ctDNA+) dans le groupe pembrolizumab, et à 71,9% contre 5,3% dans le groupe placebo. La spécificité était de 96 à 98% avec le test 64-plex et de 98 à 99% avec le test 16-plex. Une sensibilité de 15% avec le test 64-plex et de 10 à 12% avec le test 16-plex a été obtenue.

Avec le traitement adjuvant par pembrolizumab, une clairance du ctDNA au jour 1 du cinquième cycle de traitement a été observée chez 55,6% (plex-64) et 60,0% (plex-16) des patient·es présentant un ctDNA positif au début du traitement adjuvant. Dans le groupe placebo, ces taux étaient respectivement de 36,0% et 21,4%.

Conclusion

L’utilité de la mesure du ctDNA chez les patient·es atteint·es d’un carcinome à cellules rénales réséqué est limitée en raison du faible nombre de résultats positifs. Le traitement adjuvant par pembrolizumab a amélioré le pronostic par rapport au placebo, indépendamment du statut du ctDNA au début du traitement. Les auteur·es ne recommandent pas de réaliser systématiquement un test ctDNA pour identifier, après résection, les patient·es atteint·es d’un carcinome à cellules rénales à haut risque susceptibles de bénéficier d’un traitement adjuvant par pembrolizumab.

Carcinome urothélial:

le pembrolizumab en traitement adjuvant n’a pas d’incidence sur la qualité de vie

Les patient·es à haut risque atteint·es d’un carcinome urothélial avec invasion musculaire présentent un risque de récidive de 60 à 70% après une chirurgie radicale. Dans l’étude de phase III AMBASSADOR, le traitement adjuvant par pembrolizumab (200mg, toutes les 3 semaines, pendant 1 an) a été comparé à une surveillance chez 702 patient·es au total. Les deux critères d’évaluation primaires étaient la survie sans maladie (DFS) et la survie globale (OS). Un doublement de la DFS, passée de 14,2 mois sous surveillance à 29,6 mois avec le pembrolizumab, avait déjà été publié (voir Apolo AB et al.).² Lors du congrès de l’ASCO, des résultats d’analyses des questionnaires EORTC QLQ-C30, BLM30 et EQ5D-5L portant sur la qualité de vie des patient·es ont été présentés.³

L’âge médian des patient·es était respectivement de 67 et 68 ans. Environ les trois quarts étaient des hommes. La tumeur primitive était localisée dans les voies urinaires supérieures chez respectivement 23% et 21% des patient·es, et dans les voies urinaires inférieures chez 77% et 79% d’entre eux·elles. Respectivement 65% et 63% avaient déjà reçu un traitement néoadjuvant. Le seuil d’une détérioration perceptible et donc cliniquement pertinente sous pembrolizumab par rapport à la surveillance a été rapporté pour la dyspnée et le fonctionnement dans les rôles. Les aggravations de la fatigue et des fonctions physiques n’étaient jamais significatives, mais présentaient une différence cliniquement pertinente après 24 mois. Aucune différence significative ni cliniquement pertinente n’a été observée concernant les troubles liés aux nausées et aux vomissements, les symptômes urinaires, les fonctions sexuelles, la qualité de vie liée à la santé ou la qualité de vie globale.

Conclusion

Le traitement adjuvant par pembrolizumab après une chirurgie radicale a été associé à une augmentation de la fatigue et de la dyspnée, entraînant une légère altération des fonctions physiques et du fonctionnement dans les rôles. Dans l’ensemble, aucune différence n’a toutefois été constatée concernant la qualité de vie liée à la santé ou la qualité de vie globale.

Cancer de la prostate

Effets sur les fonctions cognitives sous darolutamide versus enzalutamide

Des différences structurelles et des études précliniques suggèrent une pénétration moindre du darolutamide à travers la barrière hémato-encéphalique par rapport à l’enzalutamide, ce qui pourrait réduire son impact sur les performances cognitives au cours du traitement. L’étude de phase II ARACOG a été menée afin d’évaluer prospectivement les fonctions cognitives objectives et subjectives chez des patient·es traité·es par darolutamide ou enzalutamide.⁴ Au total, 111 patient·es ont reçu du darolutamide ou de l’enzalutamide et pouvaient passer dans l’autre bras de l’étude après 12 ou 24 semaines. Pour cela, le changement devait être souhaité et l’un des événements suivants devait être survenu:

• ≥30% de diminution dans l’un des modules CANTAB,

• ≥10 points de diminution au questionnaire FACT-Cog,

• chutes ou risque accru de chutes selon l’évaluation du médecin,

• toxicité neurologique ≥grade 2.

Le test informatisé CANTAB («Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery») MCCD («Maximally Changed Cognitive Domain») a été utilisé pour évaluer les performances cognitives et mesurer les changements cognitifs entre le début du traitement et la semaine 24. Les modules CANTAB ont été sélectionnés car ils couvrent des domaines susceptibles d’être affectés pendant le traitement de privation androgénique (ADT):

• fonction exécutive,

• mémoire visuelle,

• mémoire de travail,

• attention.

Cinq modules comportant chacun des fonctions transversales issues de deux domaines ont été analysés.

Au bout de 24 semaines de traitement, une baisse plus importante du MCCD a été observée sous enzalutamide que sous darolutamide (p=0,009). Sous darolutamide, les changements les plus marqués ont été observés dans les domaines communs de la mémoire visuelle et de la fonction exécutive; sous enzalutamide, ils concernaient les domaines communs de la mémoire de travail et de la fonction exécutive. Au bout de 24 semaines, 4 modules sur 5 présentaient une différence statistiquement significative entre les deux groupes de l’étude, en faveur du darolutamide.

Un autre test visant à évaluer les fonctions cognitives a porté sur la capacité d’apprentissage dans les modules CANTAB. Les patient·es traité·es par darolutamide ont conservé leur capacité d’apprentissage ou présenté des fonctions stables, tandis que les patient·es traité·es par enzalutamide ont présenté des fonctions stables ou une détérioration de leurs fonctions cognitives.

Au bout de 12 semaines, 52% des patient·es répondant aux critères de cross-over étaient passé·es de l’enzalutamide au darolutamide; au bout de 24 semaines, cette proportion était de 71%. Aucun·e des patient·es répondant aux critères de cross-over n’est passé·e du darolutamide à l’enzalutamide. Il convient toutefois de préciser que l’étude ARACOG a été menée aux États-Unis et que le darolutamide était fourni aux patient·es, tandis que l’enzalutamide n’était accessible que par l’intermédiaire du système de santé, éventuellement moyennant une participation financière.

Conclusion

Une baisse significativement plus importante des fonctions cognitives sous enzalutamide par rapport au traitement par darolutamide a été objectivement mise en évidence.

Le traitement périopératoire par apalutamide établit une nouvelle norme

Malgré une prostatectomie radicale à visée curative, environ la moitié des patient·es à haut risque présentent une récidive. L’apalutamide ayant démontré son efficacité dans le cancer de la prostate résistant à la castration, l’étude de phase III PROTEUS a comparé l’administration de 6 cycles d’apalutamide néoadjuvant et de 6 cycles supplémentaires d’apalutamide adjuvant, associés à une ADT (APA+ADT), à celle d’un placebo associé à une ADT (PBO+ADT).⁵ Les deux critères d’évaluation primaires étaient le taux de rémission pathologique complète/maladie résiduelle minimale (pCR/MRD) ainsi que la survie sans métastases (MFS, mesurée par TEP au PSMA ou par imagerie conventionnelle).

Au total, 2107 patient·es, d’un âge médian de 66 ans, ont été traité·es dans le cadre de cette étude. Chez 96% des patient·es, le score de Gleason était ≥8 au moment du diagnostic. Avec une durée médiane de suivi de 61,7 mois, 85,1% des patient·es du groupe APA+ADT et 87,6% de ceux·celles du groupe PBO+ADT participaient encore à l’étude. Au total, 8,9% des patient·es du groupe APA+ADT contre 1,0% dans le groupe placebo ont présenté une pCR/MRD (p<0,0001). Le deuxième critère d’évaluation principal a également été atteint: le risque de développement de métastases a été réduit de 20% dans le groupe traité par apalutamide par rapport au groupe placebo (HR: 0,80; IC à 95%: 0,67–0,96; p=0,02). Parmi les critères d’évaluation secondaires, la survie sans événement (EFS), avec une médiane de 57,1 mois dans le groupe apalutamide, était significativement supérieure à celle observée dans le groupe placebo, avec 38,4 mois (HR: 0,71; IC à 95%: 0,63–0,80; p<0,0001). La durée médiane avant la première thérapie ultérieure a été prolongée de 2,7 ans avec l’apalutamide (74,2 contre 41,5 mois) et le risque de recevoir une thérapie ultérieure a été réduit de 35% (HR: 0,65; IC à 95%: 0,57–0,73; p<0,0001).

Le délai avant la détection de métastases à distance était plus long dans le groupe traité par apalutamide que dans le groupe placebo. Après 60 mois, 82,8% contre 76,2% des patient·es étaient en vie sans métastases à distance. Le risque de métastases à distance était réduit de 32% avec APA+ADT par rapport à PBO+ADT (HR: 0,68; IC à 95%: 0,55–0,83; p=0,0002). La mesure de la MFS à l’aide de l’imagerie conventionnelle seule n’a pas révélé de différence significative entre les groupes de l’étude (HR: 0,84; IC à 95%: 0,67–1,07; p=0,15).

L’étude PROTEUS a également évalué la récupération du taux de testostérone. En médiane, chez les patient·es présentant un taux ≥200ng/dl, le taux de testostérone est remonté à 270ng/dl dans le groupe APA+ADT, contre 290ng/dl dans le groupe PBO+ADT. Le délai médian avant la récupération du taux de testostérone était de 8,1 contre 6,6 mois.

Conclusion

Les auteur·es ont constaté que l’étude PROTEUS établissait une nouvelle norme dans le traitement du cancer de la prostate localisé à haut risque. L’intégration de la TEP au PSMA a permis d’utiliser un nouveau critère d’évaluation efficace.

Source:

Littérature: