LH: avélumab avant le schéma RATHL? – LF: le mosunetuzumab comme option de première intention?

L’étude RATHL a établi l’utilisation guidée par TEP des protocoles ABVD, AVD et eBEACOPP chez les patient·es atteint·es d’un lymphome de Hodgkin (LH) classique à un stade avancé. L’étude AVENuE a évalué si l’avélumab administré avant le schéma RATHL était efficace et sûr en traitement de première intention. Le lymphome folliculaire (LF) représente environ 20% de l’ensemble des nouveaux cas diagnostiqués de lymphomes non hodgkiniens. L’immunochimiothérapie ciblant le CD20 est efficace, mais de nombreux·ses patient·es présentent néanmoins une rechute de la maladie. L’anticorps bispécifique mosunetuzumab pourrait constituer une autre option thérapeutique.

LH: l’avélumab en traitement de première intention dans le lymphome de Hodgkin avancé

Le protocole de l’étude de phase II AVENuE¹ prévoyait l’administration de 4 doses d’avélumab avant le schéma thérapeutique de l’étude RATHL². Après le traitement par avélumab, une première imagerie TEP a été réalisée, suivie de deux cycles d’ABVD (doxorubicine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine). À l’issue de la deuxième imagerie, la décision était prise d’administrer 4 cycles d’AVD en cas de résultat négatif ou 4 cycles d’eBEACOPP (bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisone) en cas de résultat positif. L’étude incluait des patient·es âgé·es de 16 à 60 ans présentant un lymphome de Hodgkin classique (LHc) avancé nouvellement diagnostiqué. Le critère d’évaluation principal de l’étude AVENuE était la réponse au traitement par avélumab au moment de la première imagerie TEP.

49 patient·es ont été inclus·es dans l’étude (population de sécurité), dont 47 ont pu être évalués·es en termes d’efficacité. Les patient·es de la population d’efficacité avaient un âge médian de 30 ans; 23% présentaient un stade II, 26% un stade III et 51% un stade IV. 44 patient·es ont terminé le traitement par avélumab; 3 patient·es l’ont arrêté en raison d’un «tumor flare», d’une progression locale ou d’une hépatite auto-immune.

Le taux de réponse au moment de la première imagerie TEP était de 45% (IC à 90%: 32–58). Le seuil de 40% prévu pour démontrer l’efficacité a ainsi été dépassé et le critère d’évaluation primaire a été atteint. Lors de la deuxième imagerie TEP, 42 patient·es (89%) ont obtenu un résultat négatif et 5 patient·es (11%) un résultat positif. Les résultats finaux à 3 ans de l’étude AVENuE montrent un taux de survie sans progression (PFS) à 3 ans de 91% (IC à 95%: 77–96) et un taux de survie globale (OS) à 3 ans de 100%. À titre de comparaison, l’étude RATHL a rapporté, après 3 ans, un taux de survie sans progression (PFS) de 83% et un taux de survie globale (OS) de 96%. Par ailleurs, dans l’étude RATHL, la deuxième imagerie TEP s’est révélée négative chez moins de patient·es (84%) et positive chez davantage de patient·es (16%).

Les résultats des analyses translationnelles fondées sur des analyses histologiques et radiomiques doivent être interprétés avec prudence en raison du faible nombre de cas. Des indices d’une association entre des valeurs élevées de la valeur d’absorption standardisée maximale (SUV-max) lors de la première TEP et une rechute de la maladie ont été observés.

Conclusion

Les bons résultats en termes de survie sans progression (PFS) et de survie globale (OS) obtenus avec l’inhibition du PD-L1 suivie d’une chimiothérapie conventionnelle suggèrent une stratégie thérapeutique pour les patient·es atteint·es d’un LHc avancé nouvellement diagnostiqué qui mérite d’être approfondie.

PTCL: Le protocole BV-CHEP donne des résultats prometteurs chez les patient·es n’ayant jamais reçu de traitement

Les lymphomes périphériques à cellules T (PTCL) constituent un groupe hétérogène d’entités hématologiques malignes, parmi lesquelles figure le lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL). Le CD30 est exprimé dans l’ALCL et dans d’autres sous-types de PTCL. Le traitement ciblé par le brentuximab vedotin, un inhibiteur du CD30, en association avec le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (BV-CHP), a permis d’améliorer le pronostic des patient·es atteint·es d’un PTCL CD30-positif.³ Dans l’étude prospective multicentrique à bras unique CHEPA, l’étoposide, qui avait donné des résultats prometteurs chez les jeunes patient·es atteint·es d’un PTCL,⁴ a été ajouté au protocole BV-CHP (BV-CHEP).⁵ 33 patient·es éligibles à une transplantation et n’ayant reçu aucun traitement auparavant ont pu être recruté·es et traité·es par 6–8 cycles de BV-CHEP. Le critère d’évaluation principal était la réponse complète (RC) évaluée par imagerie TEP à la fin du traitement.

Parmi les 33 patient·es inclus·es, 14 étaient atteint·es d’un ALCL (ALK+ 12,1%; ALK– 30,3%) et 19 d’un autre sous-type de PTCL (PTCL NOS 27,3%; nFTH 27,3%; EATL 3%). Les patient·es atteint·es d’un ALCL étaient plus jeunes (48 ans contre 59 ans), présentaient moins souvent un taux élevé de LDH (43% contre 68%) et avaient moins souvent une atteinte de la moelle osseuse (7% contre 47%) que les patient·es présentant d’autres sous-types de PTCL.

Au total, une réponse a été observée chez 100% des patient·es atteint·es d’un ALCL et chez 84% de ceux·celles atteint·es d’autres sous-types de PTCL. Le taux de réponses métaboliques complètes, qui constituait le critère d’évaluation primaire, était de 86% contre 68%. Avec une durée médiane de suivi de 29,6 mois, le taux de survie sans progression (PFS) à 2 ans était de 78% (IC à 95%: 59–89) et celui de survie globale (OS) de 90% (IC à 95%: 73–97). En ce qui concerne les sous-groupes, le taux de survie sans progression (PFS) à 2 ans était de 100% chez les patient·es atteint·es d’un ALCL et de 62% chez ceux·celles atteint·es d’autres sous-types de PTCL. Le taux de survie globale (OS) à 2 ans était de 100% contre 84%. Le profil de sécurité était gérable. Les analyses de biomarqueurs ont montré que l’ADN acellulaire (cfDNA) présent dans le plasma sanguin était plus informatif concernant les altérations génétiques que les analyses du tissu tumoral fondées sur le récepteur des cellules T (TCR).

Conclusion

L’analyse primaire de l’étude CHEPA a révélé des résultats prometteurs chez les patient·es atteint·es d’un PTCL CD30+. L’ajout d’étoposide au protocole BV-CHP a permis d’obtenir des taux élevés de rémissions complètes métaboliques. Après 2 ans, le taux de survie sans progression (PFS) était de 78%, et le taux de survie globale (OS) de 90%. Le profil de sécurité était gérable.

LF: résultats prometteurs en première intention avec un anticorps bispécifique

Le mosunetuzumab est un anticorps bispécifique «prêt à l’emploi» ciblant les CD20 et CD3, qui a obtenu une autorisation de mise sur le marché de l’EMA, en monothérapie par voie intraveineuse et sous-cutanée, pour le traitement du lymphome folliculaire (LF) récidivant ou réfractaire après ≥2 traitements systémiques. Dans le cadre d’une étude de phase Ib/II, le mosunetuzumab est évalué en association avec le lénalidomide en traitement d’induction, puis en monothérapie en traitement d’entretien, en première intention chez des patient·es atteint·es d’un LF CD20-positif de grade 1–3a.⁶ 43 patient·es ont été inclus·es dans cette étude à bras unique. Les patient·es avaient un âge médian de 62 ans et se trouvaient majoritairement au stade III/IV de la classification d’Ann Arbor (88,4%). 41,9% des patient·es présentaient une «maladie volumineuse».

L’analyse de sécurité a révélé un profil de sécurité gérable, avec des effets indésirables cliniquement significatifs chez 41,9% des patient·es sous mosunetuzumab en association avec le lénalidomide pendant la phase d’induction et chez 25,0% des patient·es sous mosunetuzumab en monothérapie pendant la phase d’entretien. Aucun effet indésirable de grade 5 n’a été observé. Des arrêts du traitement ont été rapportés chez 14,0% des patient·es pendant la phase d’induction et chez 12,5% pendant la phase d’entretien. Un syndrome de libération de cytokines (CRS) est survenu chez 56% des patient·es; il était principalement de grade 1 et limité aux cycles 1 et 2. Aucun syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) n’a été observé, ni pendant la phase d’induction ni pendant la phase d’entretien.

90% des patient·es ont répondu au traitement, la meilleure réponse étant une rémission complète (RC) chez 87,5% d’entre eux·elles. 31 patient·es remplissaient les critères pour bénéficier d’un traitement d’entretien et 16 d’entre eux·elles ont reçu ce traitement, à l’appréciation des médecins. Avec une durée médiane de suivi de 30,6 mois, le taux de réponse à 24 mois s’élevait à 94,1% et le taux de réponse complète à 91,1%. Au bout de 24 mois, 87,0% des patient·es étaient en vie sans progression de la maladie et 97,4% étaient encore en vie.

Les analyses des biomarqueurs ont montré, chez les patient·es sous traitement d’entretien, que la déplétion des lymphocytes B survenait rapidement après l’administration du mosunetuzumab au cours du premier cycle et se maintenait pendant les phases d’induction et d’entretien. Chez les patient·es ne recevant pas de traitement d’entretien, une récupération des lymphocytes B était observée environ 12 mois après la fin du traitement. Une redistribution transitoire des lymphocytes T et des cellules NK est survenue 48 heures après l’administration de la première dose de mosunetuzumab, après quoi leurs taux se sont stabilisés.

Conclusion

Le traitement d’induction par mosunetuzumab associé au lénalidomide, avec ou sans traitement d’entretien ultérieur par mosunetuzumab en monothérapie, entraîne des rémissions durables chez les patient·es atteint·es d’un LF non traité auparavant et présentant une charge tumorale élevée. Dans l’étude de phase III MorningLyte, cette association sans chimiothérapie fait l’objet d’études complémentaires.

DLBCL: le tafasitamab et le lénalidomide améliorent l’efficacité du protocole R-CHOP

Le tafasitamab est un anticorps monoclonal ciblant le CD19 et présentant une modification de la région Fc, qui agit en synergie avec le lénalidomide dans le traitement des maladies hématologiques. Dans l’étude randomisée de phase III frontMIND, l’association du tafasitamab, du lénalidomide et du protocole R-CHOP (Tafa-Len-R-CHOP) a été évaluée, dans le cadre d’une étude contrôlée par placebo, chez des patient·es non traités·es atteint·es de lymphomes à cellules B agressifs et présentant un risque intermédiaire élevé ou élevé, par rapport au protocole R-CHOP.⁷ Parmi les 899 patient·es randomisé·es au total, 83,0% (groupe expérimental) et 84,5% (groupe témoin) ont terminé les 6 cycles prévus (toutes les 3 semaines) du traitement à l’étude; au moment de l’analyse présentée, 71,2% contre 67,2% étaient toujours dans l’étude.

Concernant le critère d’évaluation primaire de l’étude, à savoir la survie sans progression (PFS), des taux à 3 ans de 67,3% avec le protocole Tafa-Len-R-CHOP contre 60,7% avec le protocole R-CHOP ont été rapportés, avec une durée médiane de suivi de 35,2 mois. Le risque de progression de la maladie a été significativement réduit de 25% grâce à l’ajout du tafasitamab et du lénalidomide (HR: 0,75; IC à 95%: 0,59–0,96; p=0,0194). Pour la survie sans événement (EFS), les taux à 3 ans s’élevaient à 61,2% contre 54,8% (HR: 0,79; IC à 95%: 0,64–0,97; p=0,0260). La survie globale (OS) a montré une tendance en faveur du tafasitamab et du lénalidomide (HR: 0,85; IC à 95%: 0,63–1,14; p = 0,2703). Au bout de 2 ans, 84,1% des patient·es du groupe Tafa-Len-R-CHOP étaient encore en vie, contre 80,5% dans le groupe R-CHOP; au bout de 3 ans, ces taux étaient respectivement de 81,1% et 77,8%.

Une réponse (ORR) a été observée chez 80,4% des patient·es contre 76,1%; une rémission complète négative à la TEP a été obtenue chez 65,2% des patient·es dans les deux bras de l’étude. Avec l’association Tafa-Len-R-CHOP, les réponses étaient plus profondes que dans le groupe témoin. Chez 336 patient·es (Tafa-Len-R-CHOP) et 349 patient·es (R-CHOP), une recherche de maladie résiduelle minimale (MRD) a été réalisée au début et à la fin du traitement, et 304 et 315 échantillons, respectivement, ont pu être analysés. Une négativité de la MRD a été observée chez 81,3% des patient·es contre 66,7%, soit une différence absolue de 14,6%.

Des effets indésirables liés au traitement de grade ≥3 sont survenus chez 86,7% des patient·es sous Tafa-Len-R-CHOP contre 76,1% sous R-CHOP, et des effets indésirables cliniquement pertinents chez 50,1% contre 38,9%. Des événements fatals liés au traitement sont survenus chez 5,9% des patient·es contre 3,8%; cette différence s’expliquait par des taux plus élevés de Covid-19 et de septicémie. 5,2% des patient·es ont interrompu le traitement par Tafa-Len-R-CHOP, contre 5,4% des patient·es ayant interrompu le traitement par R-CHOP. L’administration du protocole R-CHOP n’a pas été affectée par l’ajout du tafasitamab associé au lénalidomide.

Conclusion

L’ajout du tafasitamab et du lénalidomide au protocole R-CHOP a permis de prolonger significativement la survie sans progression et d’obtenir des rémissions plus profondes. L’administration du protocole R-CHOP n’a pas été affectée par cet ajout. Les résultats de l’étude frontMIND confirment que le protocole Tafa-Len-R-CHOP constitue une nouvelle référence en matière de traitement de première intention chez les patient·es atteint·es d’un DLBCL à haut risque ou d’un lymphome à cellules B de haut grade.

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