Cancer du sein luminal

L’escalade du traitement adjuvant en fonction du risque dans le cas du cancer du sein luminal marquera également à l’avenir le traitement du cancer du sein métastatique. Lors du SABCS de cette année, une étude de phase III adjuvante a été présentée pour la première fois, montrant la supériorité d’un dégradeur sélectif des récepteurs des œstrogènes (SERD) par voie orale par rapport à l’hormonothérapie de référence. Parallèlement, dans le contexte du cancer du sein métastatique, on recherche des partenaires de combinaison optimaux avec les SERD par voie orale afin de surmonter l’hormonorésistance.

Hormonothérapie en monothérapie

L’étude de phase III lidERA présentée récemment est la première à avoir évalué un SERD adjuvantpar voie orale par rapport à l’hormonothérapie de référence, marquant ainsi une nouvelle étape. Le giredestrant, un SERD par voie orale de nouvelle génération et antagoniste des récepteurs des œstrogènes, a été comparé à un inhibiteur de l’aromatase ou au tamoxifène pendant au moins cinq ans chez 4170 patient·es ayant subi une intervention chirurgicale pour cancer du sein. Dans le bras sous giredestrant, 59% des femmes étaient postménopausées et 41% préménopausées, 49% des patient·es avaient un stade 2, près de 47% présentaient des ganglions positifs et la classe pN1, tandis qu’environ 32% présentaient la classe pN2-3. En outre, un groupe à risque élevé et un groupe à risque intermédiaire ont été définis en fonction de paramètres clinico-pathologiques tels que la taille de la tumeur, le grade, le Ki67, le statut des ganglions lymphatiques ou le risque génomique (Fig.1).

Fig.1: Conception de l’étude lidERA (modifiée selon Bardia AL, 2025)¹

L’«invasive disease-free survival» (IDFS) à 36 mois était de 89,6% dans le bras sous hormonothérapie de référence et de 92,4% dans le bras sous giredestrant (hazard ratio [HR]: 0,70; p=0,0014), ce qui correspond au critère d’évaluation primaire (Fig.2). Après une durée médiane de suivi de 32,3 mois, les données sur la survie globale (OS) étaient encore immatures, mais une tendance à la prolongation due au giredestrant a été observée. Les effets secondaires les plus fréquents dans les deux bras de l’étude étaient des arthralgies, des bouffées de chaleur et des céphalées. Moins d’arrêts du traitement dus aux arthralgies ou aux bouffées de chaleur ont été observés sous giredestrant par rapport au traitement de référence.¹

Fig.2: Le giredestrant était supérieur au traitement de référence en termes d’IDFS, répondant ainsi au critère d’évaluation primaire de l’étude (modifiée selon Bardia AL, 2025)¹

Une combinaison avec les inhibiteurs de CDK4/6 abémaciclib ou ribociclib, qui constituent désormais, en combinaison avec une hormonothérapie, le traitement de référence pour deux ou trois ans en cas de profil de risque défini en tant que traitement adjuvant, n’était pas autorisée. Pour pouvoir qualifier le giredestrant de nouveau traitement de référence dans le traitement adjuvant du cancer du sein luminal, il faut donc encore attendre les résultats d’études en cours qui évaluent les SERD par voie orale en combinaison avec des inhibiteurs de CDK4/6 en tant que traitement adjuvant.

Combinaisons dans le cancer métastatique

Bien que l’hormonothérapie et l’inhibiteur de CDK4/6 constituent le traitement de référence de première ligne du cancer du sein luminal métastatique, l’utilisation précoce de la chimiothérapie chez les patient·es présentant une charge tumorale élevée a toujours été discutée. Dans cette population, l’étude AMBRE a évalué la combinaison de l’abémaciclib avec une hormonothérapie par rapport à la chimiothérapie. Les patient·es du bras sous chimiothérapie (à base de paclitaxel chez 34%, de capécitabine chez 66%) pouvaient ensuite, en cas de réponse, recevoir un traitement d’entretien par hormonothérapie plus abémaciclib, ce qui a été le cas pour environ 20% des patient·es. Une charge tumorale élevée était définie comme ≥2 sites de métastases viscérales, ≥3 lésions dans un site de métastases viscérales ou une augmentation de la LDH au-dessus de la limite supérieure de la normale. La survie sans progression (PFS) médiane était de 7 mois dans le bras sous chimiothérapie et de 13,9 mois dans le bras sous hormonothérapie combinée (HR: 0,67; p=0,035), le profil d’effets secondaires n’a montré aucun nouveau signal de sécurité dans les deux bras. Ainsi, la supériorité de l’hormonothérapie combinée a pu être confirmée une nouvelle fois dans cette population à risque élevé.²

Depuis l’autorisation de l’élacestrant, l’utilisation d’un SERD par voie orale dans le cancer du sein métastatique avec mutation du gène ESR1 après progression sous inhibiteur de CDK4/6 est clairement définie. Malgré une efficacité améliorée par rapport à l’hormonothérapie de référence, certain·es patient·es ne répondent pas suffisamment ou brièvement au traitement, même en présence d’une mutation du gène ESR1, ce qui est généralement interprété comme une hormonorésistance.³ De nouvelles stratégies de combinaison avec des inhibiteurs de CDK4/6 ou de mTOR augmentent l’efficacité et pourraient permettre de surmonter cette hormonorésistance. Les données précoces de l’étude de phase II ELEVATE montrent une PFS médiane de 8 à 9 mois, indépendamment de la présence d’une mutation du gène ESR1, lorsque l’élacestrant est combiné avec l’évérolimus, et de 14,3 mois lorsqu’il est combiné avec l’abémaciclib, bien que seulement environ 50% des patient·es aient été prétraité·es par un inhibiteur de CDK4/6 dans ce second groupe.⁴

D’autres analyses de sous-groupes ont également été présentées à partir de l’étude evERA, présentée pour la première fois lors de l’ESMO 2025. Dans cette étude, le SERD par voie orale giredestrant a été combiné avec l’évérolimus en tant que traitement de deuxième ligne et a été évalué par rapport à l’hormonothérapie de référence combinée avec l’évérolimus. Dans la population porteuse de la mutation du gène ESR1, la PFS a été prolongée de 5,45 à 9,99 mois (HR: 0,38; p<0,0001) en faveur de l’administration de giredestrant. Même en présence d’une co-mutation (mutation du gène ESR1 plus mutation dans la voie PI3K/AKT), une bonne efficacité a été démontrée avec un HR de 0,45.⁵

La combinaison d’un SERD avec un inhibiteur de CDK4/6 a également été étudiée dans l’étude EMBER-3 déjà connue. L’imlunestrant, un autre nouveau SERD par voie orale, s’est avéré supérieur à l’hormonothérapie de référence dans la population porteuse de la mutation du gène ESR1. Une mise à jour lors du SABCS 2025 a montré une augmentation de la survie globale de 23,1 à 34,5 mois en faveur de l’imlunestrant. Un troisième bras de l’étude a examiné la combinaison imlunestrant plus abémaciclib. Chez les patient·es porteur·ses d’une mutation du gène ESR1, la PFS a été prolongée de 5,5 à 11,1 mois par rapport à sous imlunestrant en monothérapie (HR: 0,49; p=0,0002); chez ceux·celles porteur·ses d’une co-mutation (mutation du gène ESR1 plus mutation dans la voie PI3K/AKT), elle a été prolongée de 5,5 à 12 mois (HR: 0,48).⁶

ADC par rapport à la chimiothérapie

Dans le cas du cancer du sein luminal métastatique, les conjugués anticorps-médicament (ADC) tels que le trastuzumab déruxtécan, le sacituzumab govitécan ou le datopotamab déruxtécan ont également fait leur entrée sur le marché et démontré leur supériorité par rapport aux chimiothérapies conventionnelles. Le sacituzumab govitécan est actuellement utilisé, sur la base de l’étude TROPiCS-02, dans les lignes ultérieures après au moins deux traitements cytostatiques antérieurs. L’étude ASCENT-07 devait déterminer si cette utilisation était également justifiée dès la première ligne du traitement cytostatique après épuisement des options d’hormonothérapie. 690 patient·es ont été randomisé·es selon le rapport 2:1 pour recevoir le sacituzumabgovitécan ou une chimiothérapie (à base de capécitabine chez 43%, de [nab-]paclitaxel chez 57%). Environ deux tiers des patient·es avaient déjà reçu deux hormonothérapies, et la plupart avaient également reçu un inhibiteur de CDK4/6. La PFS médiane était de 8,3 mois dans les deux bras, les données sur l’OS étaient encore immatures. Environ 60% des patient·es du bras sous chimiothérapie et 30% du bras sous ADC ont reçu un ADC comme traitement ultérieur.⁷

Sur la base de cette étude, le trastuzumab déruxtécan (si HER2 low/ultralow) ou une chimiothérapie conventionnelle restent donc la référence en première ligne du traitement cytostatique après épuisement des options d’hormonothérapie.