Von der Rolle des Mikrobioms bis zur Umsetzung der Vakzinierungsprogramme

Im Rahmen des diesjährigen EUROGIN-Kongresses wurde ein Fazit über 20 Jahre HPV-Impfung gezogen und ausführlich über die Implementierung von Screeningmaßnahmen und Vakzinierungsprogrammen berichtet. Noch nicht zur Gänze aufgeklärt ist die Rolle des zervikovaginalen Mikrobioms bei der Entstehung von HPV-assoziierten CIN und der Progression zu Zervixkarzinomen.

Rolle des Mikrobioms beim Zervixkarzinom

Mit dem Ziel der Identifizierung und Charakterisierung des menschlichen Mikrobioms wurde im Jahr 2007 vom NIH (National Institute of Health) das „Human Microbiome Project“ initiiert.¹ „Damals hatte man jedoch noch keine Möglichkeiten, zu beschreiben, wie bestimmte Bakterien mit verschiedenen Krankheiten assoziiert sind“, berichtete Prof. Dr. Maria Kyrgiou, Head of Section of Gynaecological Oncology, Imperial College, London, und ergänzte: „In der Zwischenzeit verfügen wir über Technologien wie NGS (Next-Generation-Sequencing), die uns eine viel genauere Beschreibung ermöglichen.“ Eine der wegweisenden Publikationen in diesem Kontext war jene von Ravel et al. aus dem Jahr 2011. Dabei wurde das vaginale Mikrobiom von 396 asymptomatischen sexuell aktiven Frauen unterschiedlicher Ethnien (asiatisch, weiß, schwarz und hispanisch) pyrosequenziert und in Hinsicht auf die Verteilung der CST („community state types“) und die Assoziationen mit dem vaginalen pH-Wert untersucht.² Angemerkt werden muss in diesem Kontext, dass natürlicherweise ein saurer pH-Wert im zervikovaginalen Mikrobiom und CST I (dominiert durch Lactobacillus [L.] crispatus), CST II (dominiert durch L. gasseri), CST III (dominiert durch L. iners) und CST V (dominiert durch L. jensenii) mit protektiven Effekten assoziiert sind. Hingegen ist CST IV (durch eine hohe bakterielle Diversität charakterisiert) mit Dysbiose und einer höheren Wahrscheinlichkeit einer HPV(Human Papilloma Virus)-Persistenz assoziiert.³

Ravel et al. haben herausgefunden, dass bei schwarzen und hispanischen Frauen mit 40,4% bzw. 38,1% CST IV prädominant vorzufinden ist, hingegen war dies bei Kaukasierinnen nur in 10,2 bzw. 19,8% der Fall. Bei weißen Frauen war CST I sogar mit 45,4% der vorherrschende CST. Neben der Ethnie haben auch Faktoren wie sexuelle Aktivität, Hormonstatus etc. Einfluss auf die Zusammensetzung des zervikovaginalen Mikrobioms.²

Kyrgiou warf die Frage auf: „Wie kann es sein, dass HPV, ein häufiges Virus, das bei den meisten Frauen wieder verschwindet, vom Immunsystem mancher Frauen nicht kontrolliert werden kann und in einigen Fällen ein Zervixkarzinom auslöst?“ Im Grunde handelt es sich um ein komplexes Zusammenspiel des Wirtes mit seinen epigenetischen Veränderungen und des Mikrobioms, das sowohl mit dem Wirt als auch mit dem Virus interagiert, wobei die verschiedenen HPV-Subtypen ein unterschiedliches onkogenes Potenzial aufweisen.⁴

Schon aus einer im Jahr 2014 publizierten Arbeit wissen wir, dass ein von L. gasseri (CST II) dominiertes Mikrobiom mit der schnellsten, ein nur wenige Laktobazillen aufweisendes Mikrobiom hingegen mit der langsamsten HPV-Clearance-Rate assoziiert ist.⁵ Mitra et al. haben zudem herausgefunden, dass der Grad der CIN (zervikale intraepitheliale Neoplasie) mit dem Ausmaß der Laktobazillen-Depletion korreliert.³ Diese Erkenntnisse wurden in einer Metaanalyse von 61 Studien bestätigt: Die HPV-Persistenz in einer CIN ist mit einer Abnahme der Laktobazillen-Spezies und einer Zunahme der bakteriellen Diversität assoziiert.⁶ Wenn auch noch nicht bestätigt, deuten Studienergebnisse darauf hin, dass immunmodulatorische Prozesse diesen pathophysiologischen Mechanismen zugrunde liegen, was auch biologisch plausibel scheint.⁷

Prä- und Probiotika als therapeutische Strategie?

Wie kann man nun auf das zervikovaginale Mikrobiom einwirken? Ein therapeutischer Ansatz liegt in der Entwicklung von Prä- und Probiotika⁶ und in den vergangenen Jahren sind diese als potenzielle „Targets“ zunehmend ins Zentrum des Interesses gerückt.^6,7 Die bislang dazu vorliegende Evidenz unterstützt die Hypothese, dass die Gabe von Prä-/Probiotika mit einer verstärkten Clearance von zytologischen Anomalien assoziiert sein könnte.⁷

Die Manipulation des zervikovaginalen Mikrobioms durch die Gabe von Prä-/Probiotika als Präventivmaßnahme für die Entwicklung von gynäkologischen Karzinomen scheint eine vielversprechende zukunftsträchtige Perspektive zu sein, die Effekte müssen jedoch erst in großen, gut konzipierten Studien untersucht und bestätigt werden.⁶

Nomenklatur intraepithelialer Neoplasien

Mit fast 50% ist das Zervixkarzinom die häufigste durch HPV induzierte Tumorentität bei Frauen.⁸ „Wir wissen, dass die Progression von CIN 1 zu CIN 2 und 3 kein fließender Übergang sein muss, sondern dass bis zur Entwicklung eines Zervixkarzinoms einzelne CIN-Grade übersprungen werden können“, berichtete Univ.-Prof. Dr. Julia Gallwas, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsmedizin Göttingen. Sowohl beim Zervix- als auch beim Vaginalkarzinom sind die HPV-Typen 16 und 18 in der überwiegenden Zahl der Fälle ausschlaggebend, beim Vulvakarzinom spielt mit 80% HPV 16 eine tragende Rolle.⁹

Die Terminologie für HPV-assoziierte Läsionen des unteren Anogenitaltrakts geht auf Konsensusempfehlungen des CAP (College of American Pathologists) und der ASCCP (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology) zurück, wonach – in Analogie zu den CIN – eine einheitliche histopathologische Nomenklatur etabliert wurde: Dementsprechend werden die Plattenepithelläsionen der Vagina als VaIN, der Vulva als VIN, des Anus als AIN, perianale Läsionen als PAIN und Penisläsionen als PeIN, jeweils der Grade I–III, bezeichnet. Eine weitere Differenzierung wurde in L-SIL („low-grade squamous intraepithelial lesion“) und H-SIL („high-grade squamous intraepithelial lesion“) vorgenommen.¹⁰

20 Jahre HPV-Impfung

„Tatsache ist, dass viele Vakzine nicht vor einer Infektion schützen. Bei der Konzeption von Studiendesigns wird die Effektivität von Vakzinen durch die Erfassung von infektionsassoziierten Krankheitsendpunkten zwischen Vakzinierten und Unvakzinierten evaluiert“, so die einleitenden Worte von Prof. Dr. Joakim Dillner, Abteilung für Medizinische Epidemiologie & Biostatistik, Karolinska Institutet, Stockholm, zu HPV-Studien und zur Effektivität der Impfung. Aus dem 10-Jahres-Follow-up (FU) einer der ersten HPV-Studien geht hervor, dass nur 4% der HPV-16-positiven Frauen über die Zeit hinweg ein invasives Zervixkarzinom entwickeln.¹¹ „Jetzt könnte man sagen, dass das tatsächlich ein beängstigender Prozentsatz ist, aber man kann genauso gut sagen, dass 96% der Frauen, die positiv sind, kein Karzinom entwickeln“, so Dillner zur Interpretation der Ergebnisse. In weiterer Folge ging er der Frage nach, welche als aussagekräftigste und relevanteste Endpunkte in klinischen Studien zur HPV-Impfung definiert werden sollten, und erörterte: „Könnte es sein, dass ein Vakzin zu 96% effektiv ist, um selbstlimitierenden Infektionen vorzubeugen, nicht aber jenen, die wirklich progressiv sind, und sollte demnach der primäre Endpunkt ein invasives Karzinom sein, das nur langsam wächst? Das wäre unvernünftig teuer. Wir haben also einen Kompromiss gemacht und die ‚precursors of cancer‘ festgelegt – das ist im Grunde das, was wir seit 20 Jahren machen: eine Nachbeobachtung der Frauen, die vakziniert sind, indem wir die Effekte der Impfung mit so späten Endpunkten wie möglich erfassen.“ In diesem Zusammenhang präsentierte er die 15-Jahres-FU-Ergebnisse einer schwedischen Registerstudie, wonach bei Kindern und Jugendlichen, die im Alter zwischen 10 und 16 Jahren ≥1x mit dem quadrivalenten Vakzin (gegen HPV 6, 11, 16, 18) geimpft worden waren, ein 72%iger Langzeitschutz resultierte. Bei Frauen, die im Alter von ≥17 Jahren geimpft worden waren, lag die Protektion bei 40%.¹² Auch aus dem 11-Jahres-FU von zwei randomisierten kontrollierten Studien lässt sich die Effektivität der Impfung ableiten: Während in den unvakzinierten Gruppen bei 17 Frauen invasive Karzinome verzeichnet wurden, trat bei den Vakzinierten kein einziges Karzinom auf.¹³

„Da wir inzwischen hinlänglich wissen, dass die Vakzine effektiv sind, sollte der Fokus auf Populations-Level-Effekte wechseln, indem wir evaluieren, ob die Strategien der Vakzinierung effektiv sind“, merkte Dillner dazu an. Dies ist in einer Auswertung von biobank- und registerbasierten Studien bereits erfolgt: Dabei wurden die Daten zur Sicherheit der HPV-Impfung auf Populations-Level, zur Dauer der vakzininduzierten Protektion und zum Effekt der geschlechtsneutralen HPV-Vakzination untersucht und es wurde gezeigt, dass mit der Impfung bei Mädchen allein bei HPV 16 eine Eradikation von 90% erzielt wurde. Beim genderneutralen Programm beträgt die Effektivität immerhin 70%.¹⁴

In einer Nichtunterlegenheitsstudie wurde an 20330 Jugendlichen im Alter von 12–16 Jahren untersucht, ob eine einzige Dosis vs. zwei Dosen des bivalenten (gegen HPV 16 und 18; primärer Endpunkt) bzw. nonavalenten Vakzins (gegen HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58) ausreichend ist, um langfristig vor einer Infektion zu schützen. Die Differenz zwischen einer und zwei Dosen des bivalenten Impfstoffes betrug –0,13 Infektionen pro 100 Teilnehmerinnen (0,29 vs. 0,42) – damit war die Nichtunterlegenheit mit einem p-Wert <0,001 in signifikantem Ausmaß nachgewiesen. Die Ergebnisse für den nonavalenten Impfstoff waren ebenfalls signifikant (0,48 vs. 0,27; p<0,001).¹⁵ „Ich finde diese Ergebnisse, wonach eine Dosis ausreichend ist, überraschend. Ich denke, es muss noch 20 Jahre weitergeforscht werden, aber für die Nachbeobachtung <20 Jahren verfügen wir wirklich über überwältigende Daten“, zeigte sich Dillner begeistert.

HPV-Impfung in 164 Ländern im Impfplan implementiert

DDr. Laia Bruni, Head of Unit at the Cancer Epidemiology Research Program, Catalan Institute of Oncology, Barcelona, referierte über die Implementierung des HPV-Vakzinierungsprogramms und dessen Umsetzung über die letzten 20 Jahre. Die Daten zum Screening und zu den Einschätzungen zur Abdeckung der Umsetzung der Vakzinierungsprogramme stammen aus der Zusammenarbeit des Catalan Institute of Oncology mit der WHO.

Aktuell haben 164 Länder – dies entspricht 85% der WHO-Mitgliedsstaaten – die HPV-Impfung in ihre nationalen Impfpläne aufgenommen. In knapp mehr als der Hälfte dieser Programme ist die Impfung nicht nur für Mädchen, sondern auch für Buben vorgesehen und in der Mehrheit der Länder ist die Verabreichung in den Schulen vorgesehen. Länder mit hohem Einkommen haben mit der Vakzinierung nach der Zulassung im Jahr 2006 gestartet, jene mit mittlerem und niedrigem Einkommen im Jahr 2009. Das war zu dem Zeitpunkt, als die WHO die routinemäßige Impfung für Mädchen empfohlen hat. Ein weiterer Meilenstein wurde erreicht, als die WHO im Jahr 2022 die Verabreichung von einer Dosis empfahl – das beschleunigte die Einführung maßgeblich. De facto haben seitdem 27 Länder die HPV-Impfung in dieser Form implementiert.¹⁶ „Die meisten Länder zeigen ansteigende oder zumindest stabile Tendenzen. 20 Jahre nach dem Start der HPV-Vakzinierung können wir auf einen wesentlichen Erfolg zurückblicken, aber dennoch auf eine unvollendete Arbeit“, so die abschließenden Worte von Bruni.

Screeningmaßnahmen – was wurde erreicht?

In der Session „Does HPV vaccine deliver its promise in real life?“ am 20. März präsentierten verschiedene Länder ihre Screeningprogramme und Umsetzungen der HPV-Vakzinierungsprogramme. Über ein brillantes positives Beispiel berichtete Dillner für Schweden: Dort wurde 2015 ein Screening für Frauen >30 empfohlen. Im Jahr 2017 wurde ein Heimscreening für alle Frauen eingeführt, die die Screeningeinladung nicht wahrgenommen hatten, und in weiterer Folge wurde 2020 sogar ein Heimscreening für alle Frauen im Alter zwischen 23 und 70 Jahren als primäre Screeningmaßnahme implementiert, mit dem Ziel, die Effekte auf die Trends in der Zervixkarzinominzidenz zu untersuchen: Zwischen 2015 und 2020 war die Inzidenz stabil und lag zwischen 11 und 12 von 100000 Frauen. Seit 2021 ist sogar durchgehend eine anhaltende Abnahme der Inzidenz bis 7,7/100000 im Jahr 2024 zu verzeichnen.¹⁷ „In Kombination mit einem sehr ambitionierten Catch-up-Vakzinierungsprogramm für Frauen bis zum Alter von 31 Jahren zum Erreichen einer Herdenimmunität ist es in Schweden das übergeordnete Ziel, das Zervixkarzinom bis zum Jahr 2027 zu eliminieren“, so das ambitionierte Fazit von Dillner.

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