Wie Inkretinmimetika (auch) auf die Haut wirken

Prof. Dr. med. Thomas Kündig, Zürich, berichtete in seinem Vortrag über die Wirkungen und Nebenwirkungen von Inkretinmimetika in der Dermatologie. Nach aktuellem Wissensstand sind diese zwiespältig: Zum einen sind Haarverlust und unerwünschte kutane Effekte nicht selten, zum anderen könnten Inkretinmimetika längerfristig die Hautalterung bremsen.

Die Substanzgruppe der Inkretinmimetika hat sich nicht nur in der Diabetestherapie bewährt, sie ermöglicht auch wirksame Gewichtsreduktion bei einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil. Wenig bekannt ist, dass diese Nebenwirkungen auch die Haut betreffen können. Amerikanische Registerdaten zeigen, dass bei 8,5% der Patient:innen unter Therapie mit GLP-1-Analoga unerwünschte dermatologische Ereignisse auftraten, führte Prof. Dr. med. Thomas Kündig, Zürich, aus. Pruritus, Ausschläge (Rash), Alopezie und Hyperhidrosis standen dabei quantitativ an den ersten Stellen. Dies widerspreche vollkommen den Erfahrungen, die an Schweizer Zentren gemacht wurden, so Kündig. Insbesondere war nicht klar, welche Erscheinungen konkret mit «Rash» gemeint waren. Nachforschungen ergaben schliesslich, dass damit Lokalreaktionen auf die Injektionen beschrieben wurden. Somit dürfte das Register die Häufigkeit dermatologischer Nebenwirkungen also überschätzen. Kündig fügte hinzu, dass in den USA rund ein Achtel der erwachsenen Bevölkerung Inkretinmimetika verwendet oder zumindest versucht hat. Die Substanzen werden häufig gerade in Kombination mit kosmetischen Eingriffen abgegeben.

Tatsächlich häufiger beobachtet wird Haarverlust unter Therapie mit GLP-1-Analoga. Kündig betonte allerdings, dass es sich dabei nicht um typische Alopezie handle, sondern um ein telogenes Effluvium, also Haarverlust durch ein frühzeitiges Eintreten der Haarzellen in die telogene Phase. Dies sei keine spezifische Nebenwirkung der Medikation, sondern werde generell bei ausgeprägtem Gewichtsverlust häufig beobachtet. Übelkeit und Erbrechen, die unter Therapie mit GLP-1-Analoga nicht selten auftreten, tragen zu diesem Problem bei. Andererseits gab Kündig zu bedenken, dass unbehandelte Adipositas ebenso wie fettreiche Ernährung mit Haarverlust assoziiert ist. Das telogene Effluvium führt nicht zu Vernarbung und ist folglich reversibel. Langfristig könnten Inkretinmimetika das Haarwachstum sogar fördern. Dies legen zumindest Versuche im Tiermodell nahe. GLP-1 dürfte im Bereich der Haare als Wachstumsfaktor fungieren. Inkretinmimetika seien also kurzfristig nicht gut für die Haare, langfristig einem gesunden Haarwachstum vermutlich sogar förderlich.

Zu schneller Gewichtsverlust schädigt Haut und Haar

Je schneller und ausgeprägter der Gewichtsverlust, desto häufiger kommt es zu Haarverlust. Dies sei vor allem dann ein Problem, wenn sich Patient:innen durch Anwendung von GLP-1-Analoga in Gewichtsbereiche bringen, wie man sie sonst nur bei Anorexie oder konsumierenden Erkrankungen sieht. Damit verbunden ist zudem ein vermehrter Fettabbau mit eingefallenen Wangen im Gesicht, was vor allem bei sehr schnellem Gewichtsverlust beobachtet wird, da in solchen Fällen die Haut nicht die Zeit hat, sich dem Verlust an Körperfett anzupassen. Das Phänomen ist auch im Zusammenhang mit anderen Ursachen schnellen Gewichtsverlustes, wie etwa bariatrischer Chirurgie oder exzessivem Training, bekannt. Schneller («rapid») Gewichtsverlust ist definiert durch eine Gewichtsabnahme von 0,5–1kg pro Woche oder 5% des Körpergewichts innerhalb von sechs Monaten.¹ Kündig betonte, dass eine Gewichtsabnahme in diesem Ausmass in den klinischen Studien mit Inkretinmimetika, insbesondere mit den dualen Agonisten, durchgehend beobachtet wurde.

Bei so schnellem Gewichtsverlust komme es darüber hinaus zum Verlust von Muskelmasse und damit auch von struktureller Unterstützung. Der Effekt von Inkretinmimetika auf die fettfreie Körpermasse dürfe nicht unterschätzt werden, so Kündig. In den klinischen Studien STEP 1 (Semaglutid) und SURMOUNT (Tirzepatid) verloren die Patient:innen 35–43% fettfreie Masse und damit mehr, als mit kalorischer Restriktion verloren geht (Abb.1).² Die Kombination dieser Faktoren führt zum sogenannten «Ozempic face» mit eingesunkenen Augen, Falten, schlaffer Haut und Verlust an Volumen.³ Ein weiterer mechanistischer Hintergrund dieses Phänomens ist mittlerweile aufgeklärt: Der GLP-1-Signalweg beeinflusst eine bestimmte Form von Unterhautfett, unabhängig von Veränderungen des Körpergewichts. Man spricht heute von «dermal white adipose tissue» (DWAT) und hat damit eine neue Untergruppe von Körperfett definiert, so Kündig. Der Name sei allerdings missverständlich, da DWAT nicht in der Dermis, sondern unter der Dermis, also subdermal bzw. subkutan liegt. Es leitet sich jedoch von Fibroblasten in der unteren Dermis ab und wird folglich zur Dermis gerechnet. Die missverständliche Bezeichnung ist also korrekt. GLP-1-Analoga führen gewichtsunabhängig zum Verlust von DWAT. Da dieses nicht an allen Körperregionen vorhanden ist, führt sein Verlust zu charakteristischen Veränderungen des Erscheinungsbildes.⁴ Diese sind jedoch nicht auf das Gesicht beschränkt. Mittlerweile wurde auch eine «Ozempic vulva» mit Verlust von DWAT unter der Dermis der Labia majora, Tonus-Verlust und Trockenheit beschrieben.⁴ Manche Männer berichten hingegen von einer Grössenzunahme des Penis. Diese sei allerdings als «optische Täuschung» infolge einer Reduktion des Fettgewebes im Bereich des Mons pubis leicht erklärbar, so Kündig. DWAT umgibt zudem die Haarwurzeln. Ein durch Inkretinmimetika verursachter Verlust von DWAT könnte also auch zu Haarverlust beitragen. Für kosmetisch orientierte Praxen und Salons, die Inkretinmimetika abgeben, kein schlechtes Geschäft, so Kündig, denn der Verlust an Volumen lässt sich mit Fillern und anderen kosmetisch-dermatologischen Massnahmen behandeln. Aus dermatologischer Sicht ist es jedenfalls vorteilhaft, mit einem Inkretinmimetikum das Gewicht nicht zu schnell zu reduzieren, da sich durch vernünftige Dosierung und langsamere Gewichtsreduktion das «Ozempic face» und andere ästhetische Komplikationen vermeiden lassen.

Abb. 1: Verlust an fettfreier Masse mit Inkretinmimetika (modifiziert nach Prado CM et al. 2024)²

Laufende dermatologische Studien mit Inkretinmimetika

Alle genannten problematischen Effekte müssen jedoch auch in Relation zu den klinischen Vorteilen der Inkretinmimetika betrachtet werden, erläuterte Kündig. Diese überwiegen bei Weitem und betreffen nicht nur den Zuckerstoffwechsel, das kardiovaskuläre Risiko etc., sondern ebenso die Haut. Inkretinmimetika verbessern die Insulinsensitivität, reduzieren Glykierung und dämpfen Inflammation. Eine wichtige Rolle spielen dabei die infolge hoher Blut-glukosespiegel entstehenden «advanced glycation endproducts» (AGE), die letztlich die Alterung – auch der Haut – beschleunigen. Kündig wies in diesem Zusammenhang auf die Unterschiede zwischen Glykosilierung und Glykierung hin. Während Glykosilierung ein enzymgesteuerter, essenzieller biologischer Vorgang ist, verläuft Glykierung zufällig und führt irreversibel zu AGE, die sich im Gewebe ablagern. Die Inkretinmimetika reduzieren nicht nur den Blutzuckerspiegel und damit auch die Bildung von AGE, sie blockieren zudem die Glykierung durch AGE und reduzieren damit den proinflammatorischen Stimulus. Kündig geht davon aus, dass Inkretinmimetika in naher Zukunft ebenfalls den Status von Anti-Aging-Produkten erhalten werden.

Inkretinmimetika sind derzeit in keiner dermatologischen Indikation zugelassen, werden jedoch in Studien beispielsweise mit Patient:innen mit Hidradenitis suppurativa oder Psoriasis untersucht, so Kündig. Studien in Tiermodellen zeigen unter anderem günstige Effekte auf die Wundheilung. Nach Verletzungen dürften Inkretinmimetika die Reepithelisierung und die dermale Regeneration beschleunigen.

Akne vulgaris: rotes oder blaues Licht

Ein weiteres, viel diskutiertes Thema im Rahmen des Kongresses der American Academy of Dermatology (AAD) waren Phototherapien bei Akne vulgaris. Kündig äus-serte sich allerdings sehr skeptisch zu den in Denver präsentierten Daten und Ansichten. Beispielsweise hatte schon vor mehr als 20 Jahren eine offene Studie gezeigt, dass rotes und blaues Licht die deutlichsten Wirkungen ergaben.⁵ Dies sei allerdings nicht plausibel, so Kündig, da Rot und Blau an den entgegengesetzten Enden des sichtbaren Spektrums liegen. Und zudem waren die Studien nicht placebo-kontrolliert. Dennoch werde diese Annahme in der aktuellen Literatur und im Marketing weiterverbreitet. Eine aktuelle Arbeit zeigt ein sehr heterogenes Angebot an derartigen Lichtmasken – zum Teil zu horrenden Preisen. Geworben wird häufig mit einer «FDA-Clearance». Dies bedeute jedoch nicht, dass die FDA die Wirkung bestätigt habe, sondern lediglich, dass die Masken ohne Sonnenbrille sicher getragen werden können. Kündig unterstrich, dass es bislang keine einzige randomisierte, kontrollierte Studie zu diesen Devices gebe.