Alopecia areata: Induzierte Immunregulation lässt Haare wachsen

Unterschiedliche Biologika und Januskinase-Inhibitoren, die auch bei anderen Autoimmunerkrankungen der Haut zum Einsatz kommen, sind für Alopecia areata (AA) zugelassen oder werden in Studien untersucht. Die beobachteten Ansprechraten sind hoch. PD Dr. med. Antonios Kolios, Abteilung für Dermatologie und Klinische Immunologie, Spital Uster, sprach in seinem Vortrag über Therapien im experimentellen Stadium, die die Selbstregulation des Immunsystems verbessern sollen. Mittlerweile liegen dazu auch Daten in der Indikation AA vor.

Mit insgesamt 150 Postern war die Alopecia areata (AA) ein wichtiges Thema am diesjährigen Kongress der American Association of Dermatology (AAD). Die Pathophysiologie der AA beruht auf einem Angriff von CD8+ T-Zellen auf die Haarfollikelzellen. Der Mechanismus, über den es zur Aktivierung dieser T-Zellen kommt, bietet Angriffspunkte für verschiedene Biologika und Small Molecules. Mehrere Präsentationen im Rahmen des Kongresses beschäftigten sich mit Ritlecitinib, einem kombinierten Januskinase(JAK)3/TEC-Inhibitor, erläuterte PD Dr. med. Antonios Kolios, Uster. Die Kinase TEC spielt eine wichtige Rolle für die Aktivierung des T-Zell-Rezeptors. Daher wird mit Ritlecitinib auch eine Hemmung der T-Zell-Aktivität erreicht. Ritlecitinib ist für die Indikation AA bereits zugelassen, der Einsatz in anderen Indikationen wird untersucht. Die im Laufe des AAD 2026 vorgestellte Daten sprechen für gute und anhaltende Wirksamkeit. So erreichten in einer Verlängerung der ALLEGRO-Zulassungs-studien nach drei Jahren 65% der Patient:innen im Alter von über 12 Jahren einen SALT-Score von 20, einen SALT von 0 erreichten 44% der Studienpopulation.¹ Bei jüngeren Patient:innen lag der SALT 20 sogar jenseits der 80%. Der SALT ist ein Instrument zur Quantifizierung des Haarverlustes bei AA, wobei SALT 100 komplettem Haarverlust und SALT 0 normaler Behaarung entspricht. Eine britische Real-World-Studie zeigte, dass mit Ritlecitinib unter Alltagsbedingungen bereits nach 24 Wochen rund ein Drittel der Patient:innen SALT 20 erreichte.² Real-World-Daten wurden auch zu Baricitinib präsentiert. Für diese Studie wurden die Patient:innen nach der Krankheitsdauer stratifiziert, wobei sich eine gängige klinische Annahme bestätigte: Je länger die AA besteht, desto schwieriger ist sie zu behandeln, so Kolios. Bei Krankheitsdauer von maximal vier Jahren lag das SALT-20-Ansprechen nach 12 Monaten bei 67%, bei mehr als vier Jahren Erkrankungsdauer bei 33%.³

Indirekter Vergleich: Upadacitinib mit stärkster Wirkung

Zu Deuruxolitinib, einem JAK1- und JAK2-Inhibitor, wurden Daten aus der Phase III präsentiert. In einer gepoolten Analyse der Studien THRIVE-AA1 und THRIVE-AA2 wurde bei 31% der Patient:innen mit schwerer AA innerhalb von 24 Wochen ein SALT 20 erreicht.⁴ Daten über 24 Wochen wurden auch zu Upadacitinib vorgestellt. Hier zeigte eine Analyse zweier Phase-III-Studien bei Erwachsenen ein SALT-20-Ansprechen von 51% mit der höheren Dosierung von Upadacitinib (30mg). Bei Jugendlichen wurde mit dieser Dosis sogar ein SALT-20-Ansprechen von 84% erreicht.⁵ In einer weiteren retrospektiven Studie wurde Upadacitinib in einer Population refraktärer pädiatrischer Patient:innen untersucht. In dieser Population war der SALT-Score bei Behandlungsbeginn mit 69 im Median ausgesprochen hoch. Alle Patient:innen waren vorbehandelt und hatten mit den bisherigen Therapien keinen zufriedenstellenden Erfolg erreicht. Unter Upadacitinib nahm der SALT auf 28 ab. Nach 24 Behandlungswochen wiesen 50% der Studienpatient:innen einen SALT von maximal 20 auf.⁶

In einem indirekten Vergleich zwischen den JAK-Inhibitoren Upadacitinib, Baricitinib, Ritlecitinib und Deuruxolitinib zeigte Upadacitinib nach 24 Wochen die höchsten SALT-20-Ansprechraten.⁷Kolios wies jedoch darauf hin, dass indirekte Vergleichsstudien aus methodischen Gründen immer vorsichtig interpretiert werden müssen. Gleichzeitig werfe dieser Befund allerdings die Frage auf, ob vielleicht die selektive JAK1-Inhibition sich günstiger auf die Hemmung der Pathogenese auswirke.

Alle genannten Therapien bewirken die erreichten symptomatischen Verbesserungen durch unterschiedlich spezifische Immunsuppression. Vorteilhaft wären jedoch Strategien, die Immunregulation zu verbessern bzw. wiederherzustellen, erläuterte Kolios. Im Rahmen des AAD 2026 war eine ganze Session dem Thema Immunregulation und «Immun-Reset» gewidmet, die von Kolios gechairt wurde. Dabei wurde über den aktuellen Forschungsstand unterschiedlicher Strategien berichtet. «Immun-Reset» kann angestrebt werden durch CAR-T-Zell-Therapie, durch präzise Immundepletion (z.B. mit T-Zell-Engagern), durch metabolische Immunreprogrammierung oder durch Stärkung regulatorischer Netzwerke durch niedrig dosiertes Interleukin(IL)-2 bzw. IL-2-Varianten. IL-2 ist das unverzichtbare Schlüsselzytokin für Differenzierung, Überleben und Funktion regulatorischer T-Zellen. Studien zu low-dose IL-2 bei rheumatischen Erkrankungen laufen seit mehr als zehn Jahren. Noch älter ist der Einsatz von high-dose IL-2 beim malignen Melanom. In dieser Indikation kamen jedoch sehr hohe Dosierungen zum Einsatz, die eine Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen und T-Helferzellen und damit sowohl eine aggressive Immunantwort als auch massive Nebenwirkungen bewirkten. Bereits vor fast einem halben Jahrhundert wurde mit dieser Therapie um den Preis massiver Toxizität ein Überlebensvorteil beim malignen Melanom erreicht. Diese Probleme treten mit niedrig dosiertem IL-2 nicht auf, so Kolios.

Regulatorische T-Zellen bremsen Autoimmunprozesse

Rezpegaldesleukin (REZPEG) ist ein pegyliertes IL-2 mit attenuierter Affinität zu den IL-2α- und -β-Rezeptoren, das ausschliesslich regulatorische T-Zellen aktivieren soll und in der Indikation AA in einer Phase-II-Studie in zwei Dosierungen untersucht wurde. Ergebnisse wurde als Late Breaking Abstract im Rahmen des AAD 2026 vorgestellt. Über 36 Wochen wurde mit dieser Therapie eine Reduktion des SALT-Scores um rund 30% erzielt, wobei die höhere Dosierung gegenüber der niedrigen keinen signifikanten Vorteil brachte. Beide Dosierungen waren im Vergleich zu Placebo signifikant überlegen (Abb.1).⁸ Auch in klinischen Einzelfällen wurden mit Rezpegaldesleukin zum Teil spektakuläre Behandlungserfolge berichtet. So zum Beispiel im Fall einer schwer betroffenen 66-jährigen Patientin, bei der der SALT-Score in 36 Wochen von fast 100 auf rund 10 zurückging – was einer Entwicklung von fast vollständig fehlender Kopfbehaarung zu annähernd normalem Haarwuchs entspricht. Dies sei beachtlich für einen rein regulatorischen Ansatz, betonte Kolios. Damit stelle sich die Frage, was erreichbar ist, wenn man Immunregulation mit gezielter Suppression, beispielsweise mit einem JAK-Inhibitor, kombiniert. Dazu fehlen bislang allerdings die Daten.

Abb. 1: Veränderung des SALT-Scores: REZPEG zeigte klare Wirksamkeit (modifiziert nach Rosmarin D et al. 2026)⁸

Schritte in Richtung einer Induktion von Immuntoleranz werden auch in der Indikation Pemphigus vulgaris versucht. Noch im Stadium der Tierversuche befindet sich die Entwicklung von IgG4-Degradern, die den Abbau pathologischer IgG4-Antikörper in der Leber forcieren. Dazu muss das für die Erkrankung verantwortliche Antigen bekannt sein, da der Degrader pathologisches IgG4 an seinem Antigen erkennt. Der Degrader bildet mit den Antikörpern einen Komplex, der in die Leber transportiert und dort abgebaut wird. Im Fall des Pemphigus vulgaris richten sich pathogene IgG4-Antikörper gegen Desmoglein-3 (Dsg3). BHV-1450 ist ein experimenteller Degrader, der in einem Mausmodell nach Applikation von anti-Dsg3-Antikörpern Hautschäden verhindern kann. Kolios wies allerdings darauf hin, dass der Degrader kontinuierlich gegeben werden muss, da IgG4 zwar aus dem Verkehr gezogen, von den Plasmazellen jedoch immer wieder nachproduziert wird.⁹