Die neoadjuvante Immuntherapie

Die neoadjuvante Therapie beim Melanom ist der neue «standard of care» und findet zunehmend Eingang in nationale und internationale Leitlinien. Massgeblich hierfür waren die pivotalen Studien SWOG S1801 und NADINA, deren Therapieregimente mittlerweile unseren klinischen Alltag prägen. In der Optimierung dieser Therapiekonzepte stellt sich die Frage, wie wir zukünftig Toxizität reduzieren und Lebensqualität erhalten können, ohne an onkologischer Sicherheit einzubüssen. Eine Antwort hierauf liegt in der Personalisierung unserer systemischen Therapie sowie chirurgischen Behandlung.

Patient:innen mit resektablem Melanom im Stadium III haben trotz vollständiger operativer Entfernung der Metastasen ein deutliches Rückfallrisiko. Durch die Einführung adjuvanter Therapien mit Immuncheckpoint- und BRAF/MEK-Inhibitoren konnte das rezidivfreie Überleben (RFS) deutlich verlängert werden.^1–3 Nun verschiebt sich der Fokus zur neoadjuvanten Strategie, welche sich schnell zum neuen Behandlungsstandard entwickelt hat. Im Folgenden werden das Konzept der neoadjuvanten Therapie, die neuesten Daten der zentralen Landmark-Studien sowie aktuelle Ansätze zur Individualisierung der Behandlung dargestellt.

Das Prinzip der neoadjuvanten Therapie

Die Grundlage des neoadjuvanten Ansatzes in der Behandlung des Melanoms wurde durch Blank et al. in einer kleinen randomisierten, kontrollierten Studie geschaffen.⁴ Zehn Patient:innen wurden im adjuvanten Setting nach kompletter regionaler Lymphknotendissektion (CLND) mit dem Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (3mg/kg) und dem Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab (1mg/kg) über bis zu vier Zyklen behandelt. Weitere zehn Patient:innen erhielten im neoadjuvanten Setting vor CLND zwei Zyklen Ipilimumab/Nivolumab im gleichen Dosierungsschema sowie zwei weitere Zyklen postoperativ. Es zeigte sich ein 2-Jahres-RFS von 80% im neoadjuvanten Arm gegenüber 60% im adjuvanten Arm. Eine pathologische Remission wurde bei 7 von 9 Patient:innen (78%) im neoadjuvanten Arm erreicht. Besonders relevant ist, dass sich in der neoadjuvanten Gruppe eine stärkere Expansion tumorresidenter T-Zell-Klone zeigte. Diese Beobachtung bildet die immunologische Grundlage für den neoadjuvanten Therapieansatz.⁵ Zu Beginn der Immuntherapie vorhandenes Tumorgewebe fungiert als «Antigenquelle», wodurch eine breite T-Zell-Aktivierung ausgelöst wird. Die aktivierten T-Zellen können anschliessend im Körper patrouillieren und verbliebene Tumorzellen oder Mikrometastasen gezielt erkennen. Im Vergleich zur rein adjuvanten Immuntherapie entsteht hierdurch eine stärkere und vielfältigere antitumorale Immunantwort.

Die Landmark-Studien SWOG S1801 und NADINA

Zwei Studien lassen sich an dieser Stelle als wegweisend für die klinische Praxis hervorheben (Abb.1).

In der prospektiv randomisierten Phase-II-Studie SWOG S1801 zeigten Patel et al. mit einem einfachen, aber eleganten Studiendesign die Überlegenheit des neoadjuvanten Ansatzes.⁶ Eingeschlossen wurden Patient:innen mit resektablem Melanom im Stadium IIIB–IV. Die Kontrollgruppe erhielt eine standardmässige adjuvante Therapie mit 18 Infusionen Pembrolizumab. In der Versuchsgruppe wurden zunächst drei Infusionen Pembrolizumab präoperativ verabreicht, gefolgt von Operation und anschliessender Fortführung der Pembrolizumab-Therapie. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Vorteil des perioperativen Ansatzes gegenüber der rein adjuvanten Behandlung. Beim ESMO 2025 wurde das aktualisierte ereignisfreie Überleben (EFS) nach 3 Jahren präsentiert. Dieses liegt bei 68% im perioperativen Arm gegenüber 55% im adjuvanten Arm (Abb.2).⁷ Als EFS wurde der Zeitraum ab Randomisierung bis zu einem der folgenden Ereignisse definiert: präoperative Tumorprogression bis zur Unresektabilität, postoperatives Rezidiv oder Tod infolge des Melanoms beziehungsweise der Therapie.

In die prospektiv-randomisierte Phase-III-Studie NADINA⁸ wurden insgesamt 423 Patient:innen mit resektablem Melanom im Stadium III und klinisch manifestem Lymphknotenbefall eingeschlossen. Die Behandlung im neoadjuvanten Arm bestand aus zwei präoperativen Zyklen Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab, gefolgt von der Metastasenresektion. Das postoperative Vorgehen orientierte sich am pathologischen Ansprechen. Bei Nachweis eines kompletten oder nahezu kompletten pathologischen Ansprechens, definiert als «major pathologic response» (MPR; ≤10% vitales Tumorgewebe),⁹ wurde auf eine adjuvante Systemtherapie verzichtet. Demgegenüber erhielten Patient:innen mit partiellem pathologischem Ansprechen (pPR; >10–50% vitales Tumorgewebe) oder pathologischem Nichtansprechen (pNR; >50% vitales Tumorgewebe) eine adjuvante Therapie mit Nivolumab bei BRAF-Wildtyp bzw. Dabrafenib/Trametinib bei BRAF-V600E/K-Mutation, ggf. ergänzt durch Radiotherapie. Im Kontrollarm erfolgte eine primäre Resektion, gefolgt von einer adjuvanten Nivolumab-Therapie gemäss etabliertem Standardvorgehen. Die aktualisierten Daten des ESMO 2025 zeigen ein 2-Jahres-EFS von 77% im neoadjuvanten Arm gegenüber 56% im Kontrollarm (Abb.3).¹⁰ Es zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen dem Ausmass des pathologischen Ansprechens und dem rezidivfreien Überleben («recurrence-free survival», RFS). Patient:innen mit komplettem pathologischem Ansprechen (pCR; 0% vitales Tumorgewebe) erreichten ein 2-Jahres-RFS von 95,1%, verglichen mit 81,2% bei pPR und 48,4% bei pNR. Für Patient:innen mit nahezu kompletter pathologischer Remission («near pCR»; >0–10%) zeigte sich ein 2-Jahres-RFS von lediglich 69,4%, entsprechend einem deutlich höheren Rezidivrisiko im Vergleich zu pPR. Aufgrund der kleinen Fallzahl in dieser Subgruppe ist die Aussagekraft eingeschränkt. Mögliche therapeutische Konsequenzen, wie etwa eine adjuvante Therapie bei zusätzlichen Risikofaktoren, bedürfen daher einer weiteren prospektiven Validierung.

Auch über die beiden Landmark-Studien hinaus zeigt der neoadjuvante Ansatz ein deutliches therapeutisches Potenzial. Ein perioperatives Regime aus Nivolumab in Kombination mit dem Anti-LAG-3-Antikörper Relatlimab erzielte eine pCR bei 57% der Patient:innen sowie ein 2-Jahres-EFS von 81%.¹¹ In der Phase-III-Studie PIVOTAL führte die neoadjuvante intraläsionale Therapie mit Daromun – einer Kombination aus zwei Antikörper-Zytokin-Fusionsproteinen, L19IL2 und L19TNF – zu einem signifikant verlängerten RFS im Vergleich zur alleinigen Operation, mit einem medianen RFS von 16,7 Monaten versus 6,8 Monate.¹² Der Einschluss von Patient:innen in klinische Studien bleibt weiterhin essenziell, um die Prognose langfristig weiter zu verbessern.

Individualisierung der Therapie

Systemische Therapie

Es ist bislang unklar, welche Patient:innen eine intensivierte neoadjuvante Kombinationsimmuntherapie mit Anti-PD-1- plus Anti-CTLA-4-Antikörpern im Vergleich zu einer Anti-PD-1-Monotherapie benötigen. Translationale Analysen deuten darauf hin, dass die intratumorale Immun-aktivierung zu Therapiebeginn, genauer gesagt Interferon-γ-assoziierte (IFN-γ) Signaturen, zusammen mit der Tumormutationslast (TMB) sowie der PD-L1-Expression, Subgruppen mit deutlich unterschiedlichem EFS identifizieren kann. Hohe IFN-γ-Werte waren mit einer insgesamt günstigen Wirksamkeit assoziiert, jedoch mit erhöhter Toxizität bei Zugabe von Anti-CTLA-4. Demgegenüber erhöhte in der IFN-γ-niedrigen Subgruppe eine höhere Dosierung von Anti-CTLA-4 die Wirksamkeit, jedoch nicht auf Kosten der Toxizität.¹³ Dies legt nahe, dass die Interferonsignatur zu Therapiebeginn das Toxizitätsrisiko vom Risiko eines Nichtansprechens trennen könnte. Eine prospektive Validierung dieser Biomarker steht derzeit noch aus.

Resektionsausmass

7% der neoadjuvant behandelten Patient:innen in der klinischen Studie SWOG S1801⁶ sowie 14% in NADINA⁸ erlitten schwere chirurgische Komplikationen. So führen beispielsweise chronische Lymphödeme, welche bei 8–24% der Patient:innen nach CLND auftreten,^14,15 zu einer deutlichen Reduktion der Lebensqualität. Ein weiterer Gegenstand aktueller Analysen ist daher, bei welchen Patient:innen wir das operative Resektionsausmass nach neoadjuvanter Therapie verkleinern können. Wie können wir Morbidität reduzieren, ohne die Prognose negativ zu beeinflussen?

Die PRADO-Studie¹⁶ untersuchte bei 99 Patient:innen mit Melanom im Stadium IIIB/C ein an das pathologische Ansprechen adaptiertes chirurgisches Vorgehen. Nach zwei neoadjuvanten Zyklen «Flip-dose»-Ipilimumab/Nivolumab konnte bei Patient:innen mit kompletter oder nahezu kompletter pathologischer Remission im Index-Lymphknoten (61% mit MPR) auf eine CLND sowie auf eine adjuvante Therapie verzichtet werden. Es zeigte sich in dieser Gruppe ein 2-Jahres-RFS von 93%. Im Gegensatz dazu erhielten Patient:innen mit partieller pathologischer Remission (pPR, 11%) eine CLND ohne adjuvante Therapie (2-Jahres-RFS 64%), während jene mit fehlender pathologischer Remission (pNR, 27%) eine CLND plus systemische Weiterbehandlung ± Radiotherapie erhielten (2-Jahres-RFS 71%).

Für die Implementierung eines solchen personalisierten chirurgischen Vorgehens in die klinische Praxis benötigen wir mehr prospektiv generierte Daten. Aktuell erwarten wir die Ergebnisse der Phase-II-Studie OMIT und der Phase-III-Studie MSLT3. Beide Studien untersuchen, ob bei MPR in einem Index-Lymphknoten auf eine totale Lymphadenektomie verzichtet werden kann.

Zugang zu neoadjuvanter Therapie

Bislang ist der neoadjuvante Ansatz weder durch die European Medicines Agency (EMA), die U.S. Food and Drug Administration (FDA) noch in den meisten Ländern zugelassen. Zu den Ausnahmen zählen beispielsweise die Niederlande, Italien und Australien, welche die neoadjuvante Immuntherapie beim Melanom offiziell im Gesundheitssystem implementiert haben. Nationale und internationale Melanomleitlinien sprechen klare Empfehlungen für den neoadjuvanten Therapieansatz aus, darunter die NCCN-, ESMO- sowie die Schweizer Leitlinien.^17–19 In der Schweiz wird die Therapie vergütet, in vielen anderen Ländern haben Patient:innen jedoch keinen Zugang zu diesem therapeutischen Fortschritt.

Hauschild et al. führten eine internationale Umfrage unter 104 Melanomspezialist:innen durch, die eine breite Akzeptanz sowohl des neoadjuvanten Regimes der SWOG-S1801-Studie als auch der NADINA-Studie zeigte, mit einer leichten Präferenz für das perioperative Schema mit Pembrolizumab.²⁰ Diese Präferenz spiegelt vermutlich die einfachere Kostenerstattung des SWOG-S1801-Ansatzes wider, da Pembrolizumab in gleicher Dosierung bereits für eine einjährige adjuvante Therapie zugelassen ist und die Operation lediglich bis nach der dritten ICI-Gabe verschoben wird.

89% der Expert:innen befürworteten die unmittelbare Einführung der neoadjuvanten ICI-Therapie in die klinische Standardversorgung. Hinsichtlich der Sicherheit stuften alle befragten Expert:innen (100%) sowohl das NADINA- als auch das SWOG-S1801-Regime als ausreichend sicher für den Einsatz bei der Mehrzahl der Patient:innen ein. Die Daten pivotaler Studien sowie weitere Erfahrungen aus Real-World-Kohorten^21–25 unterstreichen die Notwendigkeit einer breiten Implementierung dieser Regime beim fortgeschrittenen resezierbaren Melanom.

Zusammenfassung

Die Entwicklung der neoadjuvanten Strategie hat unsere Therapielandschaft massgeblich und positiv verändert. Die Identifikation prädiktiver Biomarker ist von entscheidender Bedeutung, um Behandlungsstrategien zu personalisieren und immuntherapiebedingte Nebenwirkungen zu reduzieren.²⁶ Translationale Analysen zu Interferon-γ-assoziierten Signaturen, TMB und PD-L1-Expression liefern hierfür erste vielversprechende Ergebnisse. Auch hoffen wir, durch ein individualisiertes Resektionsausmass in Zukunft die operationsbedingte Morbidität zu reduzieren. Ziel ist eine effektive, individualisierte und zugleich schonende Melanomtherapie, die onkologische Sicherheit mit dem Erhalt der Lebensqualität unserer Patient:innen verbindet.

Literatur: