Une analyse systématique de l’influence des nerfs sur la cicatrisation des plaies

Les nerfs périphériques exercent une influence déterminante sur la cicatrisation cutanée. Une analyse systématique de 89 études montre que, tandis que la dénervation, le diabète et l’âge altèrent la cicatrisation, les neuropeptides et la stimulation électrique favorisent significativement la régénération cutanée. Les approches neurostimulantes offrent ainsi un potentiel thérapeutique prometteur pour améliorer la cicatrisation des plaies.

Les terminaisons nerveuses périphériques jouent un rôle essentiel dans la structure et la fonction de la peau, qui constitue le plus grand organe neuro-immuno-endocrinien de l’organisme.¹

Outre leurs fonctions afférentes et efférentes, elles remplissent des rôles importants dans la morphogenèse, la régénération et la régulation des processus pathologiques.²

Les neuromédiateurs modulent l’inflammation, la croissance cellulaire et la réponse immunitaire cutanée. Les terminaisons nerveuses interagissent avec la niche des cellules souches et régulent l’homéostasie dermique et épidermique.³

L’observation clinique d’une meilleure régénération dans les zones à forte densité nerveuse suggère également une influence des nerfs sur la régénération cutanée.

Méthode

Dans cette analyse systématique, des études in vitro, in vivo et cliniques ont été recherchées dans Pubmed, Embase et la Cochrane Library. La stratégie de recherche comprenait les termes «nerves», «innervation», «wound healing» ainsi que leurs synonymes. Les études évaluant l’influence des nerfs sur la cicatrisation des plaies et présentant un design d’étude contrôlé ont été incluses. Les publications en anglais ou en allemand ont été prises en compte. Après élimination des doublons, l’évaluation systématique des biais a été réalisée à l’aide des outils SYRCLE («Systematic Review Centre for Laboratory animal Experimentation») et ROBINS («Risk Of Bias In Non-randomized Studies»). L’analyse des données a porté sur le taux de cicatrisation, la prolifération cellulaire et l’innervation.

Résultats de l’étude

Au total, 89 études ont été incluses, dont 24 études expérimentales randomisées et contrôlées et 56 études expérimentales contrôlées (Fig.1a et b). 68% des études ont été réalisées sur des rongeurs, 26%sur des humains et des lignées cellulaires humaines, et 6% sur des amphibiens, des oiseaux et des ongulés (Fig.1c).

Influence des facteurs neuro-inhibiteurs

La dénervation mécanique et chimique, le diabète sucré, la neuropathie et l’âge ont eu un effet négatif significatif sur le taux de cicatrisation. En revanche, une influence négative significative sur la prolifération cellulaire n’a été observée que pour la dénervation et, dans environ un quart des études, pour l’âge et le diabète sucré. Aucune influence significative de la neuropathie sur la prolifération cellulaire n’a été mise en évidence (Fig.2). Dans les études de dénervation mécanique et chimique, une perte spécifique des nerfs cutanés sensoriels et autonomes a été observée, entraînant un retard de la granulation et de la réépithélialisation. Le diabète sucré quant à lui a entraîné une diminution de l’innervation, un retard de la cicatrisation, une altération de la prolifération des fibroblastes et un ralentissement de la réépithélialisation.

Influence des facteurs neurostimulants

La stimulation nerveuse par neuropeptides, stimulation électrique et stimulation des cellules de Schwann a montré un effet positif significatif sur le taux de cicatrisation, la prolifération et l’innervation (Fig.2). La neurostimulation électrique transcutanée (TENS) a permis de favoriser l’angiogenèse et de réduire la formation de myofibroblastes et de cicatrices. La stimulation pharmacologique par la substanceP, le «calcitonin gene-related peptide» (CGRP) et le «nerve growth factor» (NGF) favorise la régulation de l’inflammation, l’angiogenèse et la prolifération cellulaire. La substance P a même montré un effet positif significatif sur les plaies dénervées et hypoxiques.

Discussion

En raison de la grande hétérogénéité des études disponibles, il n’est pas possible de déterminer une taille d’effet absolue ni de réaliser une analyse pondérée des sous-groupes concernant le taux de cicatrisation des plaies. De plus, la transposition des études expérimentales animales aux applications cliniques reste limitée. Dans l’ensemble, il apparaît néanmoins clairement que l’innervation est essentielle à la cicatrisation et à la prolifération cellulaire. Ainsi, en cas de dysfonctionnement neuronal – par exemple lié à une dénervation, une neuropathie, un diabète sucré ou au vieillissement – la régénération cutanée est significativement altérée. Les fibres nerveuses sympathiques jouent ici un rôle clé, puisqu’il a été démontré qu’elles régulent le milieu régénératif et, par conséquent, la cicatrisation.

Dans des modèles expérimentaux, l’application de facteurs de croissance associés aux cellules de Schwann ainsi que d’autres neuropeptides a permis d’accélérer la cicatrisation des plaies. Outre la neurostimulation pharmacologique, la stimulation électrique présente également un fort potentiel thérapeutiquedans la cicatrisation des plaies, dont l’efficacité a même été démontrée dans les plaies chroniques.

Implication clinique

La dénervation dans le contexte de la paraplégie et du spina bifida nécessite une attention particulière, en raison du risque élevé de troubles de la cicatrisation et d’ulcération. Cela s’explique d’une part par la diminution de la sensibilité protectrice et de l’atrophie cutanée, et d’autre part par une capacité de régénération réduite. Il a par ailleurs été démontré qu’une correction chirurgicale du spina bifida améliore la cicatrisation de la plaie ainsi que les facteurs neurotrophiques locaux.

En cas de diabète sucré, il convient de noter que la cicatrisation est altérée de manière multifactorielle. Une polyneuropathie diabétique réduit la perception de la douleur, de la pression et de la température, tandis qu’une angiopathie associée entraîne des troubles de la microcirculation et de la fonction endothéliale. Une hyperglycémie chronique altère la fonction leucocytaire. Ainsi, le diabète sucré entraîne une altération multifactorielle de la cicatrisation des plaies.

Conclusion

Les études montrent une altération à la fois quantitative et qualitative de la régénération cutanée en cas de dysfonctionnement neuronal, comme observé dans la neuropathie diabétique, les modifications liées à l’âge et la dénervation. À l’inverse, les facteurs neurostimulants tels que l’administration de neuropeptides, la stimulation électrique ou les facteurs de croissance associés aux cellules de Schwann présentent un potentiel d’amélioration thérapeutique de la cicatrisation des plaies. Dans le cas du spina bifida, la réinnervation chirurgicale a déjà été étudiée dans des essais cliniques contrôlés et s’est révélée efficace. Des études cliniques évaluant la réinnervation chirurgicale ainsi que la neurostimulation pharmacologique sont donc attendues avec intérêt.

Littérature: