Ce qu’il faut savoir sur le facteur de risque cardiovasculaire lipoprotéine(a)

La lipoprotéine(a) est depuis longtemps un taux fiable parmi les facteurs de risque cardiovasculaire (CV). Les options thérapeutiques pour diminuer les taux élevés sont jusqu’à présent limitées. Pour l’instant du moins, car de nouveaux principes actifs sont en cours de développement. La Pre Dre méd. Isabella Sudano a présenté les risques liés aux taux élevés de lipoprotéine(a), les approches thérapeutiques actuelles et les traitements futurs lors du cours sur la lipodologie clinique du GSLA, à Zurich.

La lipoprotéine(a) a été décrite pour la première fois en 1963 et est associée depuis 1974 au développement d’une maladie coronarienne. Synthétisée dans le foie, elle ressemble en partie à la lipoprotéine de basse densité (LDL), c’est-à-dire qu’elle contient du cholestérol et de l’ApoB, mais elle présente aussi quelques particularités. Elle contient en effet une forte proportion de phospholipides oxydés ainsi que l’ApoA liée à l’ApoB100 par des ponts disulfures, une glycoprotéine qui présente une grande hétérogénéité avec plus de 40 isoformes. Environ 80% de la population est également porteuse de deux isoformes d’ApoA de tailles différentes, chacune héritée d’un parent. Le type d’isoforme influence la concentration sérique de Lp(a).^1,2 L’une des isoformes ressemble structurellement au plasminogène, ce qui favorise la survenue de thromboses en cas de nombre élevé de copies.^3,4

Quels facteurs influencent le taux de Lp(a)?

Si l’on considère divers groupes ethniques, on constate des différences dans la répartition de la fréquence de la concentration sérique de Lp(a).² On constate les taux les plus élevés chez les People of Colour (PoC) et les plus faibles chez les personnes caucasiennes.³

Un taux élevé de Lp(a) (défini comme >125nmol/l ou >50mg/dl) est observé chez 30% de la population en Afrique, 20% en Europe et en Amérique du Nord, et 10% en Asie de l’Est.⁵ La proportion de la population présentant un taux de 170nmol/l est d’environ 10% chez les personnes caucasiennes et de 17% chez les PoC.² Plus la concentration est élevée, plus le risque CV est important, comme l’ont montré les données d’une publication allemande.⁶ Alors que la majorité des personnes caucasiennes examinées présentaient un taux <75nmol/l et se situaient donc dans la zone de faible risque CV, des concentrations >430nmol/l, associées à un risque CV similaire à celui d’hypercholestérolémie familiale (HF), étaient extrêmement rares dans ce groupe.⁶

Il est intéressant de noter que la relation entre la concentration de Lp(a) et le risque d’événements indésirables CV majeurs au cours de la vie est très linéaire chez les personnes caucasiennes, alors qu’elle présente une grande variabilité chez les PoC.²

«Outre les gènes, d’autres mécanismes physiopathologiques peuvent aussi contribuer à une modification de la concentration de Lp(a) et éventuellement justifier un nouveau dosage de la Lp(a). Le taux de Lp(a) est par exemple influencé par les changements de régime alimentaire, l’hyper- ou l’hypothyroïdie et la grossesse», a souligné la présidente du groupe de travail Lipides et Athérosclérose (GSLA), la Pre Dre méd. Isabella Sudano du Centre universitaire de cardiologie à Zurich. Une maladie rénale chronique telle qu’un syndrome néphrotique peut entraîner une multiplication par 3 à 5 fois de la Lp(a), alors qu’une transplantation rénale peut permettre un retour à la normale.² Les taux de Lp(a), plutôt abaissés en cas de maladie hépatique, s’alignent sur ceux du·e la donneur·se après une transplantation. Une septicémie entraîne une baisse des taux de Lp(a), alors que des états inflammatoires moins aigus ont plutôt tendance à les augmenter. «Les médicaments peuvent également avoir une influence sur la lipoprotéine(a)», a expliqué I. Sudano. Ainsi, la prise d’inhibiteurs de protéase, d’anciens traitements antirétroviraux et d’un traitement par des statines serait associée à une augmentation du taux de Lp(a).²

Plus le taux de Lp(a) est élevé, plus le risque CV est élevé

L’augmentation du risque CV due à des taux élevés de Lp(a) s’explique essentiellement par trois propriétés pathologiques de la Lp(a): l’effet athérogène, similaire à celui des autres lipoprotéines à effet athérogène, l’effet pro-inflammatoire dû aux phospholipides oxydés, qui provoque notamment une dysfonction de la membrane et l’activation des cellules immunitaires, ainsi qu’un effet pro-coagulant/antifibrinolytique avec le risque de formation de thrombus (artériels).²

Les données d’une méta-analyse de 2009 portant sur 126635 personnes issues de 36 études prospectives ont confirmé une relation directe entre des taux élevés de Lp(a) et le risque d’infarctus du myocarde.⁷ Une analyse de la UK Biobank de 2021 portant sur les données de 460000 adultes a également pu montrer que le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) augmente de 11% pour chaque augmentation de 50nmol/l du taux de Lp(a).⁸

Cependant, la morbidité et la mortalité dues à des taux élevés de Lp(a) diffèrent selon les événements CV. «Nous constatons une relation claire et linéaire entre l’infarctus du myocarde et la sténose aortique», a déclaré I. Sudano.³ Chez les personnes présentant des taux très élevés de Lp(a) (>90mg/dl ou >190nmol/l), le risque de décès par infarctus du myocarde ou sténose aortique est multiplié par 3. La morbidité et la mortalité liées à l’insuffisance cardiaque, à l’accident vasculaire cérébral ischémique, à la maladie artérielle occlusive périphérique (MAOP) ou à des causes CV sont également augmentées, bien que de manière moins évidente (Fig.1). Selon l’experte, il est relativement nouveau de constater que des taux élevés de Lp(a) constituent également un facteur de risque de sténose aortique.¹¹Les mécanismes physiopathologiques sont multiples, notamment un taux élevé de phospholipides oxydés dans la Lp(a) qui contribue à une calcification plus rapide de la valve aortique.⁴ En revanche, le risque de thrombose veineuse n’est pas augmenté, comme l’ont montré des études récentes.²

Évaluation du risque CV individuel

Pour évaluer le risque, l’European Atherosclerotic Society (EAS) propose la classification suivante dans son Consensus Statement:

• taux <30mg/dl ou<75nmol/l: «rule out»=risque normal

• taux >50mg/dl ou >125nmol/l: «rule in»=risque accru

• taux de 30 à 50mg/dl ou de 75 à 125nmol/l: «risque légèrement accru; risque additif dû à la Lp(a) en présence d’autres facteurs de risque

«Plus le risque CV préexistant d’une personne est élevé, plus des concentrations de Lp(a) même faibles ont un impact», a expliqué la spécialiste. Des taux très élevés de Lp(a) suffisent à leur tour à augmenter fortement le risque CV, même indépendamment de la présence d’autres facteurs de risque CV.

Le risque global, composé du risque d’ASCVD à la référence et du risque additif dû à la Lp(a), détermine quelles interventions peuvent être envisagées pour les personnes concernées.

Possibilités de réduction de la Lp(a): aujourd’hui…

«Il n’est actuellement pas encore possible de traiter directement les taux élevés de Lp(a) par des médicaments, mais cela va bientôt changer», a déclaré I. Sudano. D’ici là, le risque de complications CV peut être influencé indirectement par le biais d’une diminution du cholestérol-LDL (LDL-C). Dans tous les groupes d’âge, un risque CV accru dû à une augmentation d’environ 120nmol/l de l’exposition à la Lp(a) au cours de la vie peut être compensé par une diminution d’environ 0,5mmol/l de l’exposition au LDL-C au cours de la vie (Fig.2). Cela signifie que plus la diminution du LDL-C commence tardivement, plus elle doit être importante.² «Si une diminution du LDL-C de 1,2mmol/l est suffisante chez une personne de 30 ans présentant un taux de Lp(a) de 320nmol/l, la diminution doit être de 2,3mmol/l lorsque le traitement est débuté à 60 ans, afin de compenser le risque CV accru par rapport aux personnes du même âge présentant un taux de Lp(a) de 20nmol/l», a expliqué I. Sudano (Tab.1).

Un effet direct de diminution de la Lp(a) d’environ 20 à 25% et une influence favorable sur le risque CV ont jusqu’à présent uniquement été démontrés pour la niacine, les inhibiteurs de PCSK9 alirocumab et évolocumab ainsi que le «small interfering RNA» (siRNA) inclisirian.^12–14 L’acide bempédoïque, l’ézétimibe et les statines n’entraînent aucune diminution de la Lp(a), voire peuvent provoquer une légère augmentation (Tab.2).³

… et à l’avenir?

Les oligonucléotides antisens (ASO), qui font actuellement l’objet d’études cliniques, devraient avoir un effet de diminution de la Lp(a) encore plus important, comme l’a expliqué I. Sudano. Les données de phase III de l’étude HORIZON (NCT 04023552) sur l’utilisation de l’ASO pelacarsen, qui permet de diminuer la Lp(a) jusqu’à 80%, sont attendues pour 2026.^15,16Le pelacarsen se lie de manière ciblée à l’ARNm de l’ApoA dans les hépatocytes et inhibe ainsi la traduction ainsi que la production de lipoprotéine(a). L’effet le plus significatif après 6 mois de traitement a été obtenu à une dose de 20mg par semaine (−80%; p<0,001), grâce à laquelle 98% des patient·es ont pu atteindre un taux de Lp(a) ≤50mg/dl (125nmol/l). Les phospholipides oxydés OxPL-ApoB et OxPL-ApoA, le LDL-C, l’ApoB et, dans une moindre mesure, la CRP ont également été réduits.¹⁵ Les effets indésirables sous pelacarsen se situaient dans l’ensemble à peu près au niveau du placebo et étaient pour la plupart légers. La numération plaquettaire et la fonction rénale n’ont pas non plus révélé de signaux anormaux.

Les siRNA olpasiran, zerlasiran et lépodisiran, qui permettent d’obtenir une diminution allant jusqu’à 100% de la Lp(a), font également l’objet d’études de phase II et III. Après administration par voie sous-cutanée, les siRNA atteignent le foie et se lient à l’ARNm de l’ApoA, ce qui entraîne sa dégradation.¹³ Les données de l’étude de phase III OCEAN(a) (NCT05581303) sur l’olpasiran sont attendues pour décembre 2026.

Le nouvel inhibiteur sélectif de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) obicetrapib fait aussi l’objet d’études cliniques.¹⁷ Il a montré dans une étude de phase II une diminution significative du LDL-C (critère d’évaluation primaire), une diminution efficace de l’ApoB, du non-HDL-C et de la Lp(a), ainsi qu’une augmentation significative du HDL-C.¹⁸ La «small molecule» muvalapline est un autre principe actif administré par voie orale qui fait actuellement l’objet d’une étude clinique de phase I. La diminution attendue de la Lp(a) sous ce traitement est d’environ 65%.³

«Même si nous ne disposons pas encore de beaucoup de moyens pour diminuer le taux de Lp(a) par traitement médicamenteux, il convient de réaliser un dosage de ce taux une fois dans la vie, car un taux supérieur à 50mg/dl contribue au risque CV global. Si ce taux est élevé, il est d’autant plus important d’adopter un mode de vie sain et d’optimiser le traitement de tous les autres facteurs de risque modifiables, tels que le surpoids, le tabagisme, le diabète ou l’hypertension», a résumé I. Sudano.

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