Nouvelles données sur les traitements médicamenteux
Compte-rendu:
Reno Barth
Journaliste médical
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Dans le cadre du congrès virtuel de l’ESC de cette année, de nombreux résultats d’études ont été présentés. Lors des sessions «Late Breaking Trials», les chercheurs ont également donné un aperçu de données d’études qui n’avaient pas encore été publiées.
Late Breaking Trials sur le syndrome coronarien aigu
HUYGENS: stabilisation des plaques avec forte réduction du cholestérol LDL
Avec les différents membres du groupe des inhibiteurs de PCSK9, dont l’évolocumab, des réductions impressionnantes du cholestérol LDL et de critères d’évaluation clinique pertinents ont été démontrées. Déjà, avec des statines très puissantes, il a été possible de démontrer une réduction du volume des plaques qui est corrélée à une réduction du risque cardiovasculaire. «Ce qui est moins clair, c’est l’impact des différents traitements hypolipidémiants sur le phénotype des plaques et donc sur leur stabilité», a expliqué le Prof. Stephen Nicholls du Monash Heart à Melbourne (Australie). Des études très récentes ont utilisé la tomographie par cohérence optique (TCO) pour étudier l’effet des statines sur l’épaisseur de la chape fibreuse («fibrous cap thickness» FCT) ainsi que la taille des bassins lipidiques au sein des plaques. Cependant, les preuves concernant l’effet de l’inhibiteur de PCSK9 en plus du traitement par statine sur la morphologie des plaques étaient insuffisantes.
Dans cette optique, l’essai de phase III HUYGENS a été conçu pour comparer l’évolocumab à un placebo chez 161 patients après un infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (NSTEMI) aigu. Tous les patients ont en outre reçu un traitement par statine à la dose maximale tolérée. Le critère d’évaluation primaire était l’effet de l’évolocumab sur les plaques athérosclérotiques dans les artères coronaires – plus précisément la modification de la FCT minimale dans un segment de l’artère – mesurée par TCO à l’inclusion et à la semaine 50. Conformément aux attentes, l’évolocumab a entraîné une réduction impressionnante du cholestérol LDL et le critère d’évaluation primaire de l’étude a également été atteint. Sous évolocumab, une augmentation nettement plus prononcée de l’épaisseur de la chape fibreuse par rapport au placebo (augmentation de la FCT 42,7μm contre 21,5μm; p=0,01) et donc une stabilisation des plaques ont été observées. À titre de critère d’évaluation exploratoire, la proportion de patients présentant une FCT <65μm a également été recueillie, étant donné que l’on suppose qu’en dessous de cette valeur, le risque de rupture de plaques est accru: proportion dans le groupe évolocumab autour de 10%, dans le groupe placebo env. 30%. Les effets favorables sur les plaques se sont avérés être directement proportionnels aux réductions des lipides obtenues. «Ces données montrent qu’il est possible de stabiliser des plaques existantes après un syndrome coronarien aigu», a conclu S. Nicholls.1
H-REPLACE: rivaroxaban au lieu de l’héparine de bas poids moléculaire
Les lignes directrices actuelles de l’ESC recommandent, pour les patients souffrant de syndrome coronarien aigu chez qui une revascularisation rapide ne peut être instaurée, une anticoagulation avec de l’héparine de faible poids moléculaire sous-cutanée en plus d’une double traitement antiplaquettaire pendant toute la durée de l’hospitalisation, au maximum huit jours. Le groupe du Prof. Shengua Zhou, du Deuxième Hôpital Xiangya de l’Université centrale du Sud de la Chine, s’est demandé s’il était judicieux de remplacer l’héparine par le rivaroxaban, un inhibiteur du facteur Xa.
L’essai H-REPLACE a été conçu comme une étude prospective, randomisée, ouverte, active et contrôlée, multicentrique, portant sur des patients souffrant de syndrome coronarien aigu (STEMI ou NSTEMI, angine de poitrine instable) et n’ayant pas pu bénéficier d’une revascularisation d’urgence, le créneau de temps pour ce faire ayant été dépassé. En plus d’un double traitement antiplaquettaire à base d’aspirine et de clopidogrel ou de ticagrélor, les patients ont reçu soit du rivaroxaban (2x 2,5mg/j ou 2x 5mg/j p.o.), soit de l’énoxaparine (2x1mg/kg/j s.c.) jusqu’à la sortie de l’hôpital ou jusqu’à 12heures avant une revascularisation élective, en tout état de cause pendant un maximum de huit jours. Le critère primaire d’efficacité était un composite d’événements CV majeurs (MACE) et d’hémorragies sévères. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient les réhospitalisations pour cause cardiaque et la mortalité toutes causes confondues. Un suivi de 12mois est prévu; les résultats à 6 mois ont été présentés au congrès de l’ESC.
Le critère d’évaluation primaire combiné a été réduit de 35,3% avec le rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine dans l’analyse poolée, manquant de peu la signification statistique (p=0,07). Les deux posologies de rivaroxaban se sont révélées supérieures à l’énoxaparine. Avec le rivaroxaban 5mg, la réduction du risque était supérieure à 40%. L’évaluation du critère d’évaluation primaire d’innocuité a également démontré une supériorité numérique du rivaroxaban, avec une réduction du risque de l’ordre d’un tiers. Les auteurs concluent de ces données que le rivaroxaban est une alternative sûre à l’énoxaparine chez les patients souffrant de syndrome coronarien aigu qui ont manqué le créneau de temps pour une RCP d’urgence.2
L’inclisiran également efficace dans certains groupes à haut risque
L’inclisiran, un «small interfering RNA» (siRNA) produit synthétiquement, peut réduire le cholestérol LDL d’environ 50%, comme l’ont montré les évaluations du programme d’essais ORION de phase III. Sur la base de ces données, l’inclisiran (Leqvio®) a été autorisé par l’EMA en décembre 2020 et récemment également par Swissmedic en septembre 2021. Plusieurs analyses de sous-groupes des études ORION-9, 10 et 11 ont été présentées lors du congrès de l’ESC 2021.
Patients présentant une polypathologie vasculaire
L’une des populations étudiées était les patients atteints de polypathologie vasculaire («polyvascular disease», PVD), définie par ≥2 artères coronaires, cérébrales ou périphériques présentant des lésions. La PVD est un facteur de risque indépendant d’événements CV majeurs et de décès. Une réduction du risque a été démontrée pour plusieurs inhibiteurs de PCSK9 dans ce groupe à haut risque. Une analyse post-hoc des trois études ORION mentionnées ci-dessus a désormais examiné l’efficacité de l’inclisiran chez les patients avec ou sans PVD. Les études ont inclus des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une athérosclérose ou un risque équivalent. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir 300mg d’inclisiran ou un placebo au début de l’étude, au jour 90 et à six mois. Les modifications du taux de cholestérol LDL ont été évaluées jusqu’au jour 510 pour les patients avec et sans PVD.
Sur 3454 patients, 470 (13,6%) présentaient une PVD. Ces derniers avaient des taux de cholestérol LDL plus faibles à l’inclusion que la population globale. Comparativement au placebo, l’inclisiran a réduit le cholestérol LDL de 48,9% (IC à 95%: −55,6 à −42,2%) chez les patients atteints de PVD au jour 510 et de 51,5% (IC à 95%: −53,9 à −49,1%) chez les patients sans PVD. Tous les autres lipides athérogènes étudiés étaient également réduits, indépendamment d’une PVD. Il n’y a pas eu de différences significatives en termes de tolérance entre les patients avec et sans PVD, ni entre traitement actif et placebo. Les patients atteints de PVD ont signalé un nombre plus élevé d’effets secondaires, ce que les auteurs attribuent à leur état de santé général moins bon.3
Patients après accident vasculaire cérébral
Dans une autre analyse, l’effet de l’inclisiran sur les patients atteints de maladie cérébrovasculaire a été évalué dans les trois études ORION mentionnées ci-dessus. Dans ce groupe de patients également, il a été démontré que les inhibiteurs de PCSK9 réduisent de manière significative les événements CV, y compris les accidents vasculaires cérébraux. Des patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral, une sténose carotidienne >70% prouvée à l’échographie et/ou une revascularisation chirurgicale ou interventionnelle de l’artère carotide ont été évaluées.
Avec une part d’environ 90%, l’accident ischémique cérébral était de loin la raison la plus fréquente d’inclusion dans l’étude. L’inclisiran a permis une réduction de 55,2% du cholestérol LDL (IC à 95%: −64,5 à −45,9%) au jour 510. Les effets secondaires étaient plus fréquents dans le groupe inclisiran que dans le groupe placebo, mais ils étaient cohérents pour l’ensemble de la population étudiée. Des réactions au site d’injection ont été observées plus fréquemment avec l’inclisiran qu’avec le placebo (3,6% contre 0%), mais elles n’étaient pas sévères. Les anomalies au niveau des valeurs de laboratoire étaient rares dans l’ensemble et réparties de façon égale entre les groupes.4
Acide bempédoïque: potentiel de réduction des coûts
Les lignes directrices de l’ESC pour la prise en charge de la dyslipidémie datant de 2019 fixent des objectifs de cholestérol LDL plus bas pour les patients atteints de coronaropathie. Ces objectifs ne sont plus réalisables pour de nombreux patients avec les statines seules à une posologie tolérée. Les besoins en inhibiteurs de PCSK9 sont donc en forte augmentation, ce qui entraîne également une hausse des coûts de traitement. Plusieurs articles présentés dans le cadre du congrès 2021 de l’ESC ont abordé la question de la pertinence de l’acide bempédoïque (Nilemdo®) dans cette nouvelle situation.
Partant du fait qu’une réduction significative du cholestérol LDL associée à une bonne tolérance a pu être démontrée pour l’acide bempédoïque, mais que de grandes études avec des résultats cliniques ont fait défaut jusqu’à présent, un groupe de l’Université de Düsseldorf a réalisé une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés afin de déterminer l’influence sur l’incidence des événements CV dans une population à haut risque. La méta-analyse n’a permis de constater aucune différence significative entre les groupes acide bempédoïque et placebo en ce qui concerne l’incidence d’événements CV majeurs (MACE), la mortalité toutes causes confondues ainsi que la mortalité CV, en raison du suivi relativement court des études évaluées. Cependant, la tendance affichée consistait dans une réduction de 16% des MACE (OR: 0,84; IC à 95% CI: 0,61–1,15). En ce qui concerne l’infarctus du myocarde non fatal, le caractère significatif a été manqué de peu (OR: 0,57; IC à 95%: 0,32–1,00). En revanche, les réductions du risque de survenance ou de détérioration d’un diabète (OR: 0,68; IC à 95%: 0,49–0,94) et de revascularisation non coronaire (OR: 0,41; IC à 95%: 0,18–0,95) étaient significatives. En revanche, on a constaté une augmentation de l’incidence de la goutte, un effet secondaire connu de l’acide bempédoïque, et une tendance à la détérioration de la fonction rénale. Les auteurs soulignent que des études prospectives avec un suivi plus long sont nécessaires.5
L’un des arguments en faveur de l’utilisation de l’acide bempédoïque en complément d’un traitement par statine est son prix nettement inférieur à celui des inhibiteurs de PCSK9. Un travail réalisé en Allemagne a comparé le coût de l’introduction de l’acide bempédoïque ou de l’inhibiteur de PCSK9 dans les plages cibles de cholestérol LDL de la ligne directrice actuelle de l’ESC. Chez 1922 patients de la cohorte INTERACT, une escalade du traitement jusqu’à un objectif de cholestérol LDL <1,42 mmol/l et une réduction d’au moins 50% du cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale, à la fois avec l’acide bempédoïque et l’inhibiteur de PCSK9, ont été simulées, et on a déterminé les coûts encourus. La simulation a montré que l’inclusion de l’acide bempédoïque dans l’algorithme de traitement réduit de manière significative le besoin en inhibiteurs de PCSK9, ce qui entraîne une réduction de 13,3% des coûts annuels de traitement dans la cohorte globale. De même, le coût par événement cardiovasculaire évité a été réduit. Chez les patients intolérants aux statines, le coût par événement évité serait réduit de 6,8% et, ce faisant, le nombre total d’événements serait également réduit.6
La finérénone déjà efficace en cas d’insuffisance rénale légère
Les diabétiques de type 2 présentent généralement un risque cardiovasculaire accru; s’ils souffrent également d’une insuffisance rénale chronique (IRC), le risque est encore plus élevé. La finérénone, un antagoniste non stéroïdien de l’aldostérone, permet de réduire ce risque au sein d’une population de patients diabétiques atteints d’IRC avancée: c’est ce que l’essai de phase III FIDELIO-DKD a démontré.7 Sur la base de ces résultats, la finérénone a fait l’objet d’une demande d’autorisation en Europe, aux États-Unis et dans de nombreux autres pays et vient d’être autorisée par la FDA américaine.
«Les diabétiques atteints d’une IRC légère à modérée présentent également un risque cardiovasculaire très élevé», a expliqué le Prof. Bertram Pitt, de l’Université du Michigan à Ann Arbor (États-Unis). «Il en résulte que la majorité des patients diabétiques atteints d’IRC ne présentent aucune progression de la pathologie rénale parce qu’ils meurent, plus tôt, d’un événement cardiovasculaire.»
L’étude FIGARO-DKD vient d’examiner l’efficacité et l’innocuité de la finérénone auprès d’une population de diabétiques de type 2 atteints d’IRC légère à modérée. Les 7437 patients de l’étude ont été traités soit par de la finérénone orale (10 ou 20mg/j), soit par un placebo. Ils étaient tous sous blocage optimisé du SRAA, le diabète et la tension artérielle étaient bien contrôlés. Le critère d’évaluation primaire était un composite de la durée jusqu’au décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, l’accident vasculaire cérébral non fatal ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. B. Pitt a souligné que plus de 60% des patients avaient un DFGe normal et n’étaient inclus que pour une micro-albuminurie ou macro-albuminurie. Ainsi, FIGARO-DKD a inclus un groupe de patients qui, en dépit de leur risque élevé, bénéficient parfois de moins d’attention de la part des cardiologues.
Réduction de 13% du critère d’évaluation cardiovasculaire
Le critère d’évaluation primaire a été atteint. Sur une période d’observation médiane de 2,3 ans, le critère d’évaluation combiné est survenu chez 12,4% des patients du groupe sous traitement actif et chez 14,2% des patients du groupe placebo. Il en résulte une réduction de 13% du risque relatif pour la finérénone par rapport au placebo (HR: 0,87; IC à 95%: 0,76–0,98; p=0,03). Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été réduites de 29%, ce qui a été un facteur clé dans la réalisation du critère d’évaluation primaire.8
Pour le critère d’évaluation rénale secondaire, un composite d’insuffisance rénale, de chute de 40% du DFGe ainsi que de mortalité rénale, la finérénone a également présenté une tendance à l’efficacité, mais a manqué de peu le caractère significatif (HR: 0,87; IC à 95%: 0,76–1,01; p=0,07). Lorsqu’une réduction de 57% du DFGe a été choisie comme critère d’évaluation, l’effet de la finérénone est passé à 23% et est devenu significatif (HR: 0,77; IC à 95%: 0,60–0,99). Après stratification en fonction du DFGe ainsi que du rapport albumine-créatinine urinaire, le bénéfice de la finérénone a été constant dans tous les sous-groupes.8
Les taux d’effets secondaires étaient comparables dans les deux bras de l’étude. L’hyperkaliémie était plus fréquente avec la finérénone qu’avec le placebo, mais n’a conduit à l’arrêt du traitement que chez 1,2% des patients sous traitement actif.
ATTR-CM: le tafamidis réduit les hospitalisations dans toutes les classes de la NYHA
Le tafamidis (Vyndaqel®) constitue le premier traitement disponible pour la cardiomyopathie due à une amyloïdose à transthyrétine (ATTR-CM). L’efficacité du tafamidis a été démontrée dans l’essai ATTR-ACT et présentée au congrès de l’ESC il y a trois ans.9 Cette année, des analyses supplémentaires des données disponibles ont été présentées, répondant à des questions demeurées jusqu’à présent sans réponse.
Les patients NYHA III bénéficient eux aussi du tafamidis
Dans l’étude ATTR-ACT, la réduction des hospitalisations pour cause d’insuffisance cardiaque n’était pas cohérente dans tous les sous-groupes. Ainsi, les patients de la classe III de la NYHA ont semblé subir un préjudice du fait du tafamidis. Au sein de cette population, le risque relatif d’hospitalisation sous tafamidis était de 1,41 (IC à 95%: 1,05–1,90), ce qui était plus élevé que dans le groupe témoin. On soupçonne qu’un facteur important est entré en jeu ici: le décès précoce des sujets du groupe placebo a empêché d’autres hospitalisations, ce qui a conduit à une réduction apparente des hospitalisations dans ce groupe. Une analyse des taux d’hospitalisation dans ATTR-ACT a été présentée, en tenant compte du «facteur perturbateur» que constitue le décès.
Dans un premier temps, seuls les patients qui étaient encore en vie à la fin du suivi de 30 mois ont été utilisés pour l’analyse. Alors que l’analyse non ajustée de ces patients a mis en évidence un risque d’hospitalisation plus élevé non significatif de 10% dans le groupe tafamidis, une réduction significative de 25% des hospitalisations sous tafamidis par rapport au placebo a été constatée après ajustement pour le «facteur perturbateur» mentionné. Les auteurs concluent de ces données que les données initialement rapportées par ATTR-ACT sous-estiment probablement l’impact du tafamidis sur les hospitalisations, puisque le décès en tant que facteur fausse les résultats, et que des analyses plus complexes sont nécessaires pour parvenir à une évaluation réaliste du risque d’hospitalisation chez les patients atteints d’une maladie avancée.10
Source:
ESC Congress 2021 – The Digital Experience, 27 au 30 août 2021
Littérature:
1 Nicholls S: HUYGENS: evolocumab and changes in plaque composition on OCT. ESC Congress 2021: Late Breaking Trials in ACS 2 Zhou S: Low-dose rivaroxaban during the acute phase of ACS - H-REPLACE trial. ESC Congress 2021: Late Breaking Trials in ACS 3 Koenig W et al.: Efficacy and safety of inclisiran in patients with polyvascular disease: pooled, post hoc analysis of the ORION-9, ORION-10 and ORION-11, phase 3 randomised controlled trials. ESC Congress 2021 4 Koenig W et al.: Efficacy and safety of inclisiran in patients with established cerebrovascular disease: pooled, post hoc analysis of the ORION-9, ORION-10 and ORION-11, phase 3 randomised clinical trials. ESC Congress 2021 5 Lin Y et al.: Clinical efficacy and safety outcomes of bempedoic acid for LDL-C lowering therapy in patients at high cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis. ESC Congress 2021 6 Blaum C et al.: Target populations and treatment cost for bempedoic acid and PCSK9 inhibitors: a simulation study in a contemporary CAD cohort. ESC Congress 2021 7 Bakris GL et al.: Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2020; 383: 2219-29 8 Pitt B et al.: Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med 2021 [online ahead of print] 9 Maurer MS et al.: Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 2018; 379: 1007-16 10 Li H et al.: Estimating treatment effect of tafamidis on hospitalisation in NYHA class III ATTR-CM patients in the presence of death using principal stratification. ESC Congress 2021
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