Études actuelles sur le traitement de l’ILD

Le terme pneumopathie interstitielle (ILD) est un terme générique désignant un groupe important et hétérogène de maladies qui se manifestent principalement dans l’espace broncho-alvéolaire distal. Certaines ILD ont des causes identifiables, d’autres sont considérées comme idiopathiques. La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est définie par des critères cliniques, radiologiques et histologiques. Récemment, un sous-groupe d’ILD fibrosante progressive a été décrit et retenu comme fibrose pulmonaire progressive (FPP).¹

Nouvelles cibles dans le traitement de la FPI

La pathogenèse de la FPI est complexe, avec des causes génétiques et non génétiques. Bridges et al. partent du principe que non seulement les fibroblastes, mais aussi différents types de cellules sont impliqués dans le processus. En outre, deux facteurs sont nécessaires au développement d’une FPI: le premier est un épithélium bronchique vulnérable, le second est la reprogrammation des épithéliums distaux, entraînant et maintenant la fibrose.

Une sensibilité accrue est souvent due à des mutations génétiques plus ou moins fréquentes. Les lésions de l’épithélium bronchique qui s’ensuivent peuvent être causées par exemple par le tabagisme, des facteurs environnementaux, une inflammation ou des processus de vieillissement. Cela conduit à des modifications permanentes de la biologie cellulaire avec activation des fibroblastes.² Sur la base de ces résultats, des recherches sont en cours pour trouver de nouvelles cibles pour les médicaments dans le traitement de la FPI.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 4B

Les inhibiteurs de la PDE4 sont déjà utilisés dans la pratique clinique. Le roflumilast, qui a été le premier inhibiteur de la PDE4, a été développé pour le traitement de la BPCO. Il a été complété plus tard par d’autres substances actives pour d’autres indications, comme le psoriasis et d’autres maladies cutanées, ainsi que pour d’autres maladies inflammatoires, voire très inflammatoires.

Depuis, une substance active spécialement développée pour la FPI fait l’objet d’études cliniques: l’inhibiteur sélectif de la PDE4B nérandomilast. L’étude de phase III contrôlée par placebo FIBRONEER-IPF l’a évalué à deux doses différentes (9 et 18mg). Le critère d’évaluation primaire était la variation absolue de la capacité vitale forcée (CVF) sur une période de 52 semaines. Au total, près de 1200 patients atteints de FPI ont participé à l’étude, dont 77,7% prenaient déjà un traitement antifibrotique par le nintédanib ou la pirfénidone au début de l’étude. Le changement ajusté de la CVF à la semaine 52 était de –114,7ml sous 18mg de nérandomilast, de –138,6ml sous 9mg de nérandomilast et de –183,5ml sous placebo. L’effet secondaire le plus fréquent du nérandomilast était la diarrhée.³ Au vu de ces résultats, la substance active a été autorisée par la FDA en octobre 2025 dans le traitement des patients adultes atteints de FPI.⁴ L’autorisation européenne devrait suivre.

Mécanisme anti-inflammatoire de l’inhibition de la PDE4

L’enzyme PDE4 est impliquée dans la voie de signalisation de l’adénosine monophosphate cyclique (cAMP), qu’elle dégrade en adénosine monophosphate (AMP). Si la PDE4 est inhibée, le taux de cAMP augmente dans les cellules. La cytométrie en flux a permis de montrer qu’un taux élevé de cAMP dans les monocytes exerce un effet anti-inflammatoire, car il entraîne une augmentation de l’interleukine 10 (IL-10), mais une diminution des taux de TNF-α et d’IL-12.⁵

Le nérandomilast a inhibé in vitro la contractilité et l’expression des marqueurs des myofibroblastes dans des fibroblastes FPI humaines stimulées par des cytokines et a induit leur dédifférenciation. De plus, il a réduit la dysfonction vasculaire en renforçant l’endothélium et en bloquant l’expression des protéines d’adhésion.⁶

Analogues de la prostacycline

Ces substances augmentent également les taux de cAMP.⁷ Le tréprostinil est une substance active appartenant à ce groupe utilisée en cas d’hypertension pulmonaire, mais qui cible également les fibroblastes et est considérée comme antifibrotique. Le tréprostinil inhalé a déjà été étudié il y a quelques années chez des patients qui avaient développé une hypertension pulmonaire en raison d’une fibrose pulmonaire interstitielle. Malgré une courte période de suivi de 16 semaines, une augmentation de la CVF a été observée par rapport au placebo.⁸

La molécule est actuellement évaluée dans le cadre de l’étude de phase III TETON menée chez des patients atteints de FPI.⁹

Acide lysophosphatidique (LPA)

Les lysophospholipides tels que le LPA et la sphingosine-1-phosphate (S1P) régulentin vitro l’apoptose des cellules épithéliales et des fibroblastes, la migration des fibroblastes et la différenciation des myofibroblastes, ainsi que la perméabilité vasculaire et le TGF-β.¹⁰

Une étude de phase II contrôlée par placebo a évalué l’antagoniste oral du récepteur 1 du LPA admilparant chez des patients atteints de FPI et de FPP. Les variations en pourcentage de la CVF ont été mesurées sur une période de 26 semaines. Dans le groupe atteint de FPI, elles étaient de –2,7% (placebo), –2,8% (30mg d’admilparant) et –1,2% (60mg d’admilparant); dans le groupe atteint de FPP, elles étaient de –4,3% (placebo), –2,9% (30mg) et –1,1% (60mg).¹¹

Choix du médicament approprié

Lors du développement de l’ILD, on observe d’abord une inflammation, suivie d’une fibrose, les deux processus pouvant se chevaucher (Fig.1).¹ Dans la pratique clinique, il est difficile de quantifier et d’évaluer l’inflammation pulmonaire, alors que cela est pertinent pour le choix du traitement. Ce dernier est encore plus difficile lorsque la fibrose et l’inflammation sont présentes concomitamment.

Utilisation des corticoïdes systémiques dans la pratique

Une méta-analyse du consortium REMAP-ILD sur le traitement systémique par des corticoïdes de l’ILD fibrosante (fILD) a révélé que les corticoïdes peuvent avoir un léger effet positif sur la détérioration de la fonction pulmonaire dans la fILD non-FPI. Aucun avantage du traitement par des corticoïdes n’a sinon été constaté. Les preuves concernant la sécurité étaient également faibles.¹² Cependant, une étude antérieure a montré que l’administration de corticoïdes augmentait le taux de mortalité par rapport au placebo en cas de FPI.¹³

En l’absence de données valides, une enquête selon la méthode Delphi modifiée doit permettre d’obtenir un consensus d’experts global sur les indications et le rôle des corticoïdes dans le traitement de la fILD, et d’identifier les futures priorités de la recherche. Il a été convenu que des opacités en verre dépoli à la TDM ainsi qu’une lymphocytose de >30% au lavage bronchoalvéolaire (BAL) indiquent une pneumonie et peuvent prédire la réponse aux corticoïdes en cas de fILD. Toutefois, le seuil de 30% de lymphocytes n’est pas étayé par des études. Une opacité en verre dépoli est également équivoque. Elle peut survenir en cas de fILD, tout comme dans les zones présentant une bronchectasie de traction.¹⁴

Critères diagnostiques de la réponse au traitement et de la progression

Une étude rétrospective canadienne a examiné le lien entre la morphologie de l’ILD et son influence sur la progression de la maladie, la mortalité et la réponse au traitement immunosuppresseur. Plus de 600 patients atteints d’une maladie interstitielle associée à une maladie du tissu conjonctif ont subi une tomodensitométrie haute résolution (HRCT), lors de laquelle différentes morphologies ont été identifiées: pneumonie organisée, pneumonie interstitielle non spécifique, pneumonie interstitielle commune et pneumopathie d’hypersensibilité fibrosante. La pneumonie interstitielle non spécifique et la pneumonie organisée étaient associées à une meilleure réponse au traitement immunosuppresseur, ainsi qu’à un taux de survie plus élevé par rapport à la pneumonie interstitielle commune et à la pneumopathie d’hypersensibilité fibrosante.¹⁵

Une autre étude canadienne a examiné si les résultats du BAL étaient en corrélation avec les résultats radiologiques et le diagnostic clinique. Il s’est avéré que les analyses cellulaires par BAL n’étaient pas significativement corrélées aux caractéristiques radiologiques. Les opacités en verre dépoli, souvent interprétées comme des signes de pneumonie, n’étaient pas liées à une lymphocytose dans le BAL réalisé dans cette cohorte.¹⁶

Polyarthrite rhumatoïde et ILD

Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde (PR), des taux élevés d’auto-anticorps peuvent être détectés de nombreuses années avant la survenue des premiers troubles articulaires. Par exemple, les anticorps de classe IgG anti-protéines citrullinées (ACPA-IgG) sont déjà élevés environ 18 ans avant le diagnostic de la PR, les facteurs rhumatoïdes de classe IgA 14 ans avant, les facteurs rhumatoïdes de classe IgM 7 ans avant, les anticorps de classe IgA anti-protéines citrullinées 6 ans, et les anticorps de classe IgM anti-protéines citrullinées et les facteurs rhumatoïdes de classe IgA 5 ans avant. La production d’auto-anticorps commence alors en dehors des articulations, entre autres dans les poumons.¹⁷ Par conséquent, la PR est non seulement une maladie articulaire, mais aussi une maladie systémique associée à une mortalité jusqu’à trois fois plus élevée chez les patients présentant une atteinte systémique.¹⁸ Malgré les nombreuses options thérapeutiques, jusqu’à 40% des personnes atteintes ne présentent pas une réponse suffisante au traitement.¹⁹

ILD associée à la PR: sous-diagnostiquée et sous-traitée

L’ILD associée à la PR (PR-ILD) est présente chez 5 à 60% des patients atteints de PR, selon les publications, et ne provoque des symptômes que dans 10 à 18% des cas.^20,21 Un diagnostic précoce est néanmoins important, car les patients atteints de PR-ILD ont un taux de mortalité à 10 ans plus élevé que les patients atteints de PR sans ILD (60 par rapport à 35%).²² Au moment du diagnostic, la fonction pulmonaire de la plupart des personnes atteintes est également déjà fortement réduite: 14% présentent une CVF <50% et 29% une capacité de diffusion du monoxyde de carbone <40%. Dans le modèle HRCT, on retrouve surtout des pneumonie interstitielle commune et des pneumonie interstitielle non spécifique.²¹

Les données d’une grande base de données allemande sur la PR montrent que des paramètres inflammatoires tels que la CRP et une vitesse de sédimentation érythrocytaire plus élevée peuvent déjà être mis en évidence avant le développement de l’ILD. L’inflammation systémique, plus encore que l’activité de la maladie mesurée par le DAS28 («Disease Activity Score in 28 joints»), est un facteur prédictif de mortalité accrue.²⁰

Traitement de la PR-ILD

Les «disease-modifying anti-rheumatic drugs» (DMARD) synthétiques conventionnels comme le méthotrexate (MTX), qui font partie du traitement de base de la PR, ont toujours été mis en relation avec des lésions pulmonaires, notamment une pneumopathie associée au MTX. Il n’a cependant pas été prouvé que le MTX déclenche également une PR-ILD.²³ Des études récentes ont révélé qu’il n’est pas nécessaire d’arrêter les DMARD conventionnels synthétiques, mais que l’arrêt a un effet plutôt négatif sur la survie sans progression et la mortalité.²⁴ L’administration d’inhibiteurs du TNF est également associée à une mortalité plus élevée par rapport à d’autres substances.²⁰

En revanche, le mycophénolate mofétil, l’azathioprine et le rituximab semblent avoir un effet positif sur la fonction pulmonaire, comme l’a montré une étude du monde réel rétrospective.²⁵

PR et autres maladies du tissu conjonctif

La PR est souvent associée à d’autres maladies du tissu conjonctif, par exemple le syndrome de Sjögren. Ces patients présentent une plus grande activité de la maladie et répondent moins bien au traitement. De plus, les données du registre suisse des maladies rhumatismales inflammatoires montrent que, en présence d’une PR et d’un syndrome de Sjögren, les personnes concernées restent nettement moins longtemps sous inhibiteur du TNF par rapport à d’autres traitements.²⁶ Il est donc plus probable qu’une partie des patients atteints de PR-ILD présentent également un syndrome de Sjögren. Ainsi, il est important de chercher au-delà de la PR et de vérifier si ces patients souffrent aussi d’une maladie du tissu conjonctif.

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