Risque cardiovasculaire chez les patients atteints de MICI

Une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) active augmente le risque de maladies cardiovasculaires (CV), tandis que les problèmes CV existants rendent le choix du médicament plus difficile. L’objectif est de trouver le bon équilibre entre faire preuve de prudence chez les patients à risque et ne pas avoir une réticence générale à prescrire des traitements efficaces aux patients qui en ont besoin en urgence.

L’allongement de l’espérance de vie dans les pays industrialisés ne se manifeste pas seulement dans la population générale, mais aussi dans des groupes de patients spécifiques, par exemple souffrant de MICI. Selon les résultats d’une étude épidémiologique menée au Danemark, le taux de prévalence des MICI a doublé entre 1995 et 2016, la plus forte augmentation étant enregistrée chez les personnes âgées de >40 ans, avec un facteur de 2,5. L’âge médian de la population atteinte de MICI a augmenté de 6 à 7 ans au cours de ces deux décennies. Les taux d’incidence les plus élevés ont été enregistrés chez les enfants et les adolescents.¹

«Le fait de traiter davantage de patients âgés signifie que nous devons de plus en plus nous pencher sur les risques CV», a déclaré la Dre Charlotte Hedin, Institut Karolinska, Stockholm, Suède. Une MICI active provoque un état prothrombotique et est associée à un risque accru de maladies CV.² Selon une étude récente de l’Institut Karolinska, il existe des indices d’un lien bidirectionnel entre les facteurs inflammatoires actuellement connus pour une MICI et ceux pour une maladie athéroscléreuse.³De plus, les médicaments utilisés pour traiter les MICI peuvent modifier le risque CV. Il n’est pas facile de le déterminer, car les patients les plus à risque, à savoir les patients âgés présentant des maladies CV ou des facteurs de risque, sont souvent exclus des études cliniques.

Les médicaments contre les MICI sont-ils sûrs?

Cortisone et anti-TNF

L’intervenante a d’abord abordé le risque CV des anciens médicaments. Les résultats présentés à ce sujet dans le cadre d’une étude de cohorte rétrospective portant sur des patients atteints de MICI ont montré que les patients atteints de la maladie de Crohn traités par des corticoïdes sur une période prolongée présentaient un risque plus élevé de décès, d’événements CV et cardiaques sévères, etc., par rapport aux patients traités par un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha (anti-TNFα). Les résultats étaient moins clairs chez les patients atteints de colite ulcéreuse (CU).⁴

La prise de conscience accrue du risque CV des médicaments contre les MICI a été suscitée par les résultats de l’étude de surveillance post-AMM randomisée ouverte ORAL.⁵ Elle a comparé le risque CV et le risque de cancer sous traitement par l’inhibiteur de Janus kinase (JAKi) tofacitinib (5 et 10mg 2x/j) avec un traitement anti-TNF chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (PR) active malgré un traitement par le méthotrexate. Les patients étaient âgés de 50 ans et plus, et présentaient au moins un facteur de risque CV. Il est apparu que les patients traités par le tofacitinib présentaient un risque accru d’événements indésirables CV majeurs (MACE)(HR: 1,33, IC: 95%). Toutefois, une sous-analyse a révélé que le risque accru concernait surtout les patients âgés de plus de 65 ans.

JAKi dans les MICI

Une analyse des études d’autorisation du tofacitinib n’a pas trouvé de preuve d’une augmentation de l’incidence des MACE chez les patients atteints de MICI.⁶ De même, aucune augmentation des MACE n’a été observée dans l’étude d’extension sur 7ans OCTAVE Open chez des patients atteints de CU.⁷ Cependant, la stratification de l’incidence des MACE dans les études cliniques OCTAVE en fonction du risque CV a révélé un résultat similaire à celui de l’étude ORAL chez les patients atteints de PR: en présence d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse préexistante ou d’un risque CV modéré à élevé, l’incidence des MACE était plus élevée chez les patients atteints de CU traités par le tofacitinib.⁸ L’intervenante a enfin présenté les données de sécurité des deux études d’induction sur 8 semaines U-ACHIEVE et U-ACCOMPLISH ainsi que de l’étude d’extension sur 52 semaines U-ACHIEVE maintenance portant sur le JAKi upadacitinib. Là encore, aucun signe de MACE n’a été observé chez les patients de l’étude souffrant de CU modérée à sévère active.⁹

Malgré ces résultats, la FDA américaine et l’EMA européenne appellent à la prudence lors du traitement par des JAKi chez les personnes âgées de 65 ans et plus.^10,11 Comment cette décision a-t-elle été prise? «Les critères d’inclusion dans les études cliniques sont stricts et ne sont pas représentatifs des patients que nous traitons quotidiennement. Souvent, nous obtenons uniquement des informations importantes sur la sécurité lorsque nous administrons le médicament à une population normale», a déclaré C. Hedin. Une méta-analyse d’études du monde réel portant sur la survenue d’événements indésirables sous tofacitinib chez des patients atteints de CU n’a pas non plus trouvé de risque accru d’événements CV sévères.¹² Cependant, l’ensemble des données analysées concernait des patients dont l’âge moyen était de 41ans. Il ne s’agit pas de la même population que celle de l’étude ORAL ayant initialement détecté le signal de sécurité. «Nous traitons de plus en plus de patients âgés à la clinique, mais la majorité sont encore jeunes, ce qui rend difficile la détection de nouveaux signaux de sécurité», a-t-elle ajouté. Les données des études ORAL et OCTAVE indiquent que le risque thérapeutique des JAKi dépend du risque CV individuel au début du traitement. C’est la raison de la recommandation des autorités de réglementation des médicaments.

Médicaments biologiques

Les données des études de registre montrent que les patients atteints de MICI traités par des médicaments biologiques ont un risque réduit d’événements CV sévères, tels que l’infarctus du myocarde (IM), l’accident vasculaire cérébral (AVC) et la mortalité, par rapport à ceux qui ne reçoivent aucun médicament biologique. Aucune différence n’a été observée en ce qui concerne la survenue de maladies thrombo-emboliques veineuses (MTEV). Le traitement par des «small molecules» n’a pas non plus augmenté le risque d’IM, d’AVC ou de MTEV, tandis que la mortalité globale a diminué sous traitement.¹³ «En raison du faible nombre de traitements par ces substances, les données sont moins fiables que pour les médicaments biologiques», a précisé l’intervenante.

Modulateurs de S1P

Les modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (modulateurs de S1P) constituent une autre substance active dans le traitement des MICI. Des études menées chez des patients atteints de sclérose en plaques et d’autres maladies à médiation immunitaire, traités depuis longtemps avec des modulateurs de S1P, ont mis en évidence la survenue de bradycardies, de blocs AV et d’une augmentation de la pression artérielle.^14,15 L’évaluation de la sécurité CV du modulateur de S1P étrasimod dans le cadre des études True-North a montré une légère diminution de la fréquence cardiaque, une légère augmentation de la pression artérielle et, dans certains cas, la survenue de bradycardies. L’intervenante a résumé les résultats de la manière suivante: «oui, il existe un risque mesurable d’événements indésirables CV sous modulateurs de S1P, mais les changements sont minimes et probablement sans grande importance pour les patients qui sont par ailleurs en bonne santé cardiovasculaire».

Gestion du risque CV chez les patients atteints de MICI

Dans le cadre de l’utilisation clinique des JAKi, il est recommandé de procéder à une évaluation structurée du risque. Il s’agit notamment de déterminer le profil lipidique et, le cas échéant, d’initier un traitement par une statine et d’analyser d’autres facteurs de risque modifiables. Il n’existe aucun score de risque spécifique pour les patients atteints de MICI. «On peut toutefois se référer aux scores universels pour l’évaluer», a-t-elle ajouté. Les patients présentant des facteurs de risque doivent uniquement recevoir des JAKi en l’absence d’alternatives. Chez les patients ne présentant aucun facteur de risque, une utilisation plus large est possible.

Un ECG est recommandé avant le début du traitement par des modulateurs de S1P. Le traitement est contre-indiqué en cas de bloc AV préexistant. Il faut en outre être plus attentif aux interactions pharmacologiques possibles avec les nouvelles substances par rapport aux médicaments biologiques qui présentaient peu d’interactions avec d’autres médicaments.

«D’un autre côté, on ne peut pas refuser un traitement efficace aux patients présentant des facteurs de risque», a déclaré l’intervenante. La CU est une maladie évolutive et s’accompagne de risques d’extension proximale, d’hospitalisation, de cancer colorectal, de colectomie et d’invalidité. Selon la FDA et l’EMA, les JAKi ne sont pas contre-indiqués chez les patients âgés et en présence de facteurs de risque, mais doivent être utilisés avec prudence, notamment en première ligne. Le fait d’opter pour les corticoïdes peut également augmenter le risque CV et entraîner un résultat moins favorable à long terme. Il est également important de faire une comparaison correcte lors du choix du traitement et de l’évaluation du rapport bénéfice-risque. «Comparer la survenue d’événements indésirables sous anti-TNF chez des patients âgés de 70 ans et de 20 ans n’est pas d’une grande aide pour les patients âgés», a-t-elle précisé. Il est plus utile de les comparer avec des patients du même âge sous placebo ou sous traitement de référence. «Il s’agit d’évaluer quel est le risque pour un patient spécifique si je lui administre ce médicament, et quel est le risque si je ne lui administre pas ce médicament», a déclaré l’intervenante.