Cancer du rein – stratégies actuelles et perspectives thérapeutiques futures

Les carcinomes rénaux non à cellules claires (non-ccRCC) sont pris en charge selon les mêmes standards que les carcinomes rénaux à cellules claires (ccRCC), mais les résultats thérapeutiques demeurent inférieurs. En cas de ccRCC, le traitement adjuvant s’est établi comme Standard of Care (SOC). En situation de progression sous première ligne, la stratégie de «treatment beyond progression» (TBP) doit être envisagée, car une réponse reste possible chez une proportion de patient·es.

Avec une incidence de 15–20%, le carcinome papillaire (pRCC) et, avec 5%, le carcinome chromophile des cellules rénales (chRCC) représentent les formes histologiques non-cc les plus fréquentes pour le rein», a rapporté le Pr Jürgen Gschwend (TUM Universitätsklinikum, Klinikum rechts der Isar, Munich), qui s’est concentré sur la gestion des non-ccRCC lors du Michael J. Marberger Annual Meeting. J.Gschwend a souligné que le chRCC constitue un défi diagnostique, car il est difficile à distinguer d’un oncocytome bénin en imagerie (TDM, IRM). La charge mutationnelle – reflétée par le score de signature inflammatoire tumorale – varie selon les sous-types de RCC et, contrairement au ccRCC, est particulièrement élevée dans le pCC et le chRCC¹ – ce qui pourrait également orienter le choix thérapeutique.

Que disent les lignes directrices?

Selon les recommandations S3 allemandes, la stratégie diagnostique et chirurgicale est identique à celle appliquée pour le ccRCC. Aucun standard thérapeutique spécifique n’existe pour les non-ccRCC. En dehors des essais cliniques, les non-ccRCC peuvent être traités par immunothérapie (IO) ou par une combinaison d’un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) avec une IO. Pour le chRCC, les inhibiteurs de mTOR sont cités comme une option alternative.² Les recommandations de l’Association européenne d’urologie (EAU) se limitent à de faibles niveaux de preuve: le cabozantinib (Cabo), sur la base des résultats d’un essai clinique randomisé, et le pembrolizumab (Pembro), sur la base de petites études monocentriques, pour le pRCC. Malheureusement, il n’existe pas encore d’études de phase III dédiées aux patient·es atteint·es de non-ccRCC. Les résultats des analyses de sous-groupes et des programmes d’accès élargi suggèrent toutefois une efficacité moindre des thérapies ciblées dans ces formes que chez les patient·es atteint·es de ccRCC.³

Efficacité de l’IO, des TKI, mTOR-I et MET-I dans les non-ccRCC

Les non-ccRCC répondent généralement peu à l’IO: dans une étude monocentrique sur le Pembro et une autre sur le nivolumab (Nivo), les ORR («overall response rate») atteignaient au maximum 29% dans les pRCC et chRCC.^4,5 La combinaison Nivo + ipilimumab (IPI) n’a pas montré de bénéfice supplémentaire.⁶ Seules les tumeurs avec composante sarcomatoïde ont présenté de meilleurs résultats, avec des ORR de 42,1%⁴ et 35,7%⁶ respectivement.

Les résultats de l’essai comparant évérolimus et sunitinib (SUN) ne sont pas non plus encourageants. Ainsi, seule une tendance non significative à une meilleure survie sans progression (PFS) et à une survie globale (OS) plus longues a été observée sous SUN.⁷ L’oncogène MET étant un facteur clé du pRCC, l’étude ouverte de phase II PAPMET a comparé le TKI SUN à l’inhibiteur VEGF/MET Cabo, à l’inhibiteur MET crizotinib, encore plus sélectif, dans ce collectif, et au savolitinib. Les bras savolitinib et crizotinib ont été arrêtés précocement sur la base d’une analyse de futilité pré-spécifiée. La PFS, critère d’évaluation primaire, était significativement plus longue sous Cabo que sous SUN (9,0 vs 5,6mois; HR: 0,60; p=0,019). L’ORR était également supérieur (23% vs 4%; p=0,010). Aucune différence significative n’a été observée en OS entre les bras. PAPMET est ainsi la première étude randomisée à démontrer un bénéfice clinique et statistiquement significatif d’une thérapie ciblée par rapport au SOC («standard of care») actuel.⁸

SOC en traitement adjuvant et métastatique

La Pr Manuela Schmidinger, Université de médecine de Vienne, a rappelé dans son exposé que le traitement adjuvant prolongeait significativement l’OS et la survie sans maladie. Pour le Pembro en particulier, il existe des données robustes qui indiquent une réduction du risque de récidive à 1:1000.^9,10 Le moment de la néphrectomie cytoréductrice (CN) reste à préciser, car certaines données suggèrent la supériorité d’une CN différée après IO.^{11, 12}

Dans le CCR métastatique (mRCC), les schémas à base d’IO dominent actuellement le paysage thérapeutique. Les doublets IO notamment montrent des résultats impressionnants à long terme sur la durée de la réponse (DOR) et les taux de réponse complète (CR): sous IPI + Nivo, une DOR médiane de 82,8mois et un taux de CR de 84% à 8ans ont été rapportés.¹³

Switch ou TBP en cas de résistance en première ligne?

Les preuves restent limitées sur la manière de procéder en cas de résistance en première ligne. «La question est de savoir s’il est temps de changer de traitement. Nous avons appris qu’une réponse peut encore être induite chez certain·es patient·es initialement non répondeurs·ses», explique M.Schmidinger. De facto, jusqu’à 13% des personnes concernées pourraient ainsi répondre secondairement.¹⁴ Pour M.Schmidinger, «treatment beyond progression» (TBP) devrait donc devenir une stratégie standard plutôt qu’une exception.

En cas de switch, reste la question du maintien de thérapies basées sur l’IO. Malheureusement, certains designs d’étude sous-optimaux ont pu biaiser l’évaluation de cette stratégie, comme l’étude de phase III CONTACT-03¹⁵ (atezolizumab + Cabo), où l’IO choisie n’était pas optimale. Les résultats du lenvatinib + Pembro après échec de l’IO ouvrent cependant de nouvelles perspectives: l’ORR atteignait 55,8% à la semaine 24 chez des patient·es prétraité·es.¹⁶ Un effet «carry-over» des IO anti-PD-L1 pourrait expliquer ces résultats: une étude sur la durée du blocage des récepteurs sous traitement anti-PD-L1 a montré que >70% des récepteurs PD-1 des lymphocytes T en circulation restaient occupés >2mois après la première perfusion.¹⁷

Pour améliorer la situation, il faudrait étudier des substances avec un nouveau mécanisme d’action. Le belzutifan, inhibiteur oral de HIF-2α-I,est une substance prometteuse présentant un bon profil de sécurité. Dans l’étude ouverte de phase III LITESPARK-005, le belzutifan a été comparé à l’évérolimus chez 374patient·es atteint·es de ccRCC prétraité·es par IO et thérapie anti-angiogénique. Les critères d’évaluation coprimaires étaient la PFS et l’OS. À la première analyse intermédiaire, 24,0% vs 8,3% des patient·es étaient en vie et sans progression à 18mois sous belzutifan vs évérolimus. Le belzutifan était donc significativement supérieur à la substance de référence (p=0,002; Fig.1). À la deuxième analyse intermédiaire (suivi médian: 25,7mois), l’OS était plus longue sous belzutifan (21,4 vs 18,1mois), sans atteindre la significativité (p=0,2). Les résultats finaux ne sont pas encore disponibles.¹⁸

Fig. 1: Survie sans progression (PFS) calculée à 18mois (selon Choueiri T et al. 2024)¹⁸

Sujets émergents

Dans la troisième partie de sa présentation, M.Schmidinger a également évoqué des approches susceptibles de prendre de l’importance dans les années à venir. La manipulation bactérienne du microbiome en est un exemple: l’ajout du produit bactérien CBM-588 à l’IO¹⁹ ou à l’IO +TKI²⁰ améliore significativement la PFS et les taux de réponse. Sous Nivo + IPI + CBM-588, la PFS médiane était significativement plus longue et atteignait 12,7 mois par rapport à 2,5mois sans CBM-588 (HR: 0,15; p=0,001). L’ORR, bien que non statistiquement significatif, était plus que doublé (5% vs 20%; p=0,06).¹⁹

Le régime cétogène peut également influencer efficacement la réponse tumorale sous IO, en renforçant l’immunité antitumorale grâce à une diminution de l’immunosuppression. Ses effets antinéoplasiques se traduisent par une augmentation de la réponse immunitaire dirigée contre la tumeur, tout en réduisant simultanément l’immunosuppression.²¹

Enfin, l’impact de l’activité physique sur l’immunité anticancéreuse suscite un intérêt croissant. Il convient de noter qu’à l’heure actuelle, il reste un écart important entre les preuves disponibles sur les effets de l’activité physique et le niveau moyen de condition physique des individus «en bonne santé».