Herzinsuffizienztherapie – ein virtuelles Update

Der in Barcelona geplante europäische Herzinsuffizienz-Kongress 2020 fand als «HFA Discoveries» virtuell über mehrere Tage verteilt im Juni statt. Daten aus aktuellen klinischen Studien liefern neue Informationen für das Management der Herzinsuffizienz. Bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion steht nun eine grosse Auswahl an Therapieoptionen zur Verfügung, nach wie vor offen sind neue Therapieformen bei Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion.

DAPA-HF-Studie: Dapagliflozin und Diuretika

Die DAPA-HF-Studie zeigte für den SGLT2-Hemmer Dapagliflozin in einem Kollektiv von Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (HFrEF) eine Reduktion des kombinierten primären Endpunkts aus Verschlechterung der Herzinsuffizienz und kardiovaskulärem Tod um rund 25%. Dabei profitierten Patienten ohne Diabetes im gleichen Mass wie Patienten mit Diabetes. Die Hintergrundtherapie, inklusive der Einnahme eines Betablockers oder eines ARNI (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor), hatte keinen Einfluss auf den Effekt von Dapagliflozin.¹

Auch Diuretika waren als Hintergrundtherapie häufig und wurden von 84% der Studienpatienten eingenommen. Allerdings ist wenig über den Effekt von Dapagliflozin bei Patienten unter Therapie mit Diuretika bekannt, wie Dr. Alice Jackson von der Universität Glasgow in ihrer Präsentation betonte. Dies sei umso interessanter, als SGLT2-Inhibitoren ihrerseits die Natriurese, die Glykosurie und die Wasserausscheidung fördern. Sie führte eine Analyse von DAPA-HF durch, die Patienten mit bekannter Diuretikatherapie mit solchen, die kein Diuretikum einnahmen, verglich. Dafür wurden Patienten, die Diuretika nahmen, nach der Dosierung (als Furosemid-Äquivalent) in drei Gruppen eingeteilt. Die Auswertung zeigte insgesamt nur einen geringen Einfluss von Dapagliflozin auf die Diuretikatherapie. In sämtlichen Gruppen konnten nur wenige Patienten ihre Diuretikumdosis reduzieren, wobei dies unter Dapagliflozin etwas häufiger der Fall war als unter Placebo. Die Wirksamkeit von Dapagliflozin im Hinblick auf die primären und sekundären Endpunkte war unabhängig von der Diuretikaeinnahme oder der Diuretikadosierung. Hinweise auf Interakionen wurden nicht gefunden. Renale Komplikationen und Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen traten unter der Kombination von Dapagliflozin und Diuretika nicht häufiger auf. Unter Dapagliflozin wurde eine leichte Erhöhung des Hämatokrits gefunden, die durch Diuretika jedoch nicht beeinflusst wurde.²

Dapagliflozin zur Behandlung der HFrEF zugelassen – auch bei Nichtdiabetikern

Seit Kurzem ist Dapagliflozin in der Schweiz als erster SGLT2-Hemmer zur Behandlung der HFrEF zugelassen, und zwar unabhängig davon, ob bei den Patienten ein Typ-2-Diabetes vorliegt oder nicht. Die Zulassung durch Swissmedic stützte sich auf die eingangs erwähnten positiven Ergebnisse der DAPA-HF-Studie.¹

EMPERIAL: Sekundäre Endpunkte geben Hoffnung

In den Studien EMPERIAL-Preserved und EMPERIAL-Reduced werden die Effekte des SGLT2-Inhibitors Empagliflozin auf die Belastbarkeit («exercise capacity») und die Lebensqualität («patient-reported outcomes») von Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo untersucht. In EMPERIAL-Reduced wurden Patienten mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (LVEF ≤40%) eingeschlossen, in EMPERIAL-Preserved Patienten mit erhaltener Auswurffraktion (LVEF >40%). Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke. Sekundäre Endpunkte waren die Veränderungen im KCCQ-TSS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score) sowie im CHQ-SAS (Dyspnoe-Score des Chronic Heart Failure Questionnaire). Die EMPERIAL-Studien erreichten den primären Endpunkt nicht.³

Im Rahmen der «HFA Discoveries» präsentierte Prof. Joann Lindenfeld vom Vanderbilt University Medical Center, Nashville (USA), die Resultate der sekundären Endpunkte, die angesichts des Scheiterns des primären Endpunkts als nur exploratorisch gewertet werden müssen. Diese weisen allerdings in Richtung einer Verbesserung der Symptomatik unter Empagliflozin. So erreichten in EMPERIAL-Reduced 58,7% der Patienten eine Verbesserung im KCCQ-TSS von mindestens 5 und 50,3% von mindestens 8 Punkten (im Vergleich zu 45,8% bzw. 39,4% unter Placebo). In EMPERIAL-Preserved wurde kein Effekt beobachtet. Ähnliche Effekte wurden im CHQ-SAS für Dyspnoe und Fatigue beobachtet. Während in EMPERIAL-Reduced Empagliflozin im Vergleich zu Placebo nach 12 Wochen signifikant überlegen war, blieb dieser Effekt in EMPERIAL-Preserved aus. Die Verträglichkeit von Empagliflozin war gut und entsprach den Erfahrungen aus früheren Studien.⁴

Herzinsuffizienz-Register: keine scharfe Trennung zwischen HFrEF und HFpEF

Registerdaten legen nahe, dass die Grenzziehung zwischen HFrEF und HFpEF im klinischen Alltag nicht so streng gehandhabt wird wie in klinischen Studien. Analysen des schwedischen Herzinsuffizienz-Registers zeigen, dass 81% der Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, eine Auswurffraktion <50% hatten und dass bei der Mehrzahl der Patienten die Verschreibung nicht anhand der strengen Kriterien der klinischen Studien, sondern pragmatisch erfolgte. Dies traf gleichermassen auf Patienten mit einer EF zwischen 40 und 49% als auch ≥50% zu.⁵

VICTORIA und VITALITY-HFpEF: neue Daten zu Vericiguat

Patienten mit HFrEF weisen eine reduzierte Aktivität der löslichen Guanylatzyklase (sGC) auf, die für die Umwandlung von Guanosintriphosphat in zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) erforderlich ist, welches wiederum eine Relaxation der glatten Muskulatur und damit eine Vasodilatation und eine Bronchodilatation auslöst. Der sGC-Stimulator Riociguat ist in der Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie zugelassen. Der sGC-Stimulator Vericiguat zeigte in der Phase-III-Studie VICTORIA bei Patienten mit HFrEF klinische Vorteile im Vergleich zu Placebo. Die Studienpatienten hatten kurz vor Einschluss in die Studie eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz durchgemacht.⁶

Im Rahmen der «HFA Discoveries» präsentierte Prof. Burkert Pieske von der Charité Universitätsmedizin Berlin eine Substudie von VICTORIA mit unterschiedlichen Zielsetzungen. Vor allem sollten die Effekte von Vericiguat auf Herzfunktion und -struktur im Vergleich zu Placebo untersucht werden. Die 548 Patienten wurden noch vor der Randomisierung in die Substudie rekrutiert und 1:1 in zwei Gruppen randomisiert. Echokardiografische Evaluationen wurden vor der Randomisierung sowie nach acht Monaten durchgeführt. Die Patienten litten unter deutlich fortgeschrittener Herzinsuffizienz mit einer systolischen Auswurffraktion etwas unter 30% und NT-proBNP-Werten über 2000pg/ml.

Die Echokardiografie-Substudie zeigte für Vericiguat eine signifikante Verbesserung der linksventrikulären Auswurffraktion von der Eingangsuntersuchung bis zur Schlusskontrolle. Allerdings wurde für Placebo eine vergleichbare Verbesserung beobachtet, sodass die Differenz zwischen den Gruppen nicht signifikant war. Ein ganz ähnliches Bild ergab sich im Hinblick auf den linksventrikulären endsystolischen Volumenindex: Verbesserungen (Abnahme) in beiden Armen ohne signifikanten Vorteil für Vericiguat.

Als Erklärung für die gute Erholung der Patienten in der Placebogruppe wird die engmaschige Betreuung während der Studie vermutet. Darüber hinaus könnte die im Vergleich zur Gesamtstudie relativ kleine Population der Substudie die Ergebnisse verzerrt haben.⁷

Ebenfalls im Rahmen des virtuellen HFA-Kongresses vorgestellt wurden die Ergebnisse der Studie VITALITY-HFpEF, die Vericiguat in der Indikation Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion untersuchte. Kriterien für den Einschluss waren eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz innerhalb der vergangenen sechs Monate, erhöhte natriuretische Peptide, dabei jedoch eine linksventrikuläre Auswurffraktion von mindestens 45%. Die Patienten erhielten entweder Vericiguat 10mg, Vericiguat 15mg oder Placebo. Insgesamt wurden 769 Patienten randomisiert. Primärer Endpunkt war die Veränderung der körperlichen Beeinträchtigung, gemessen mit dem KCCQ-PLS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Physical Limitation Score). Die VITALITY-HFpEF-Studie verlief negativ: Weder hinsichtlich des primären noch des sekundären Endpunkts (Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke) wurden signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen gefunden. Symptomatische Hypotonien und Synkopen traten unter Vericiguat häufiger auf als unter Placebo, wobei die Differenz auch hier nicht signifikant war.⁸

Tafamidis bei Transthyretin-Amyloidose: Je länger desto besser

Neue Daten gibt es auch zur Behandlung der Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-CM) mit Tafamidis. Die Erkrankung ist durch die pathologische Faltung des Moleküls Transthyretin charakterisiert, die zur Bildung von Amyloidfibrillen und deren Ablagerung in unterschiedlichen Geweben führt. Die Ablagerung der Fibrillen im Herz führt zu einer restriktiven Kardiomyopathie und einer progredienten Herzinsuffizienz mit stark eingeschränkter Lebenserwartung. Da bis vor Kurzem für die Diagnose der Erkrankung eine Myokardbiopsie erforderlich war, düfte die Krankheit deutlich unterdiagnostiziert sein. Seit die ATTR-CM mittels Knochenszintigrafie diagnostiziert werden kann, wurden die Schätzungen zur Prävalenz deutlich nach oben korrigiert. Betroffen sind vor allem ältere Menschen. Bei der hereditären Form kommt es im Alter von 50 bis 70 Jahren zum Ausbruch der Krankheit, der erworbene Wildtyp betrifft 60- bis 80-Jährige.

Tafamidis bindet mit hoher Affinität und Selektivität an die Thyroxin-Bindungsstellen von Transthyretin und verhindert so dessen Faltung. In der Studie ATTR-ACT, welche die Wirksamkeit und die Sicherheit von Tafamidis bei ATTR-CM untersuchte, wurde mit Tafamidis im Vergleich zu Placebo unter anderem eine Reduktion der Mortalität um 30% innerhalb von 30 Monaten erreicht, wobei Herztransplantation oder mechanische Pumpenunterstützung als «Tod» gewertet wurden.⁹ ATTR-ACT war damit die erste Studie, in der eine Verlängerung des Überlebens nicht nur für die Transthyretin-Amyloidose, sondern überhaupt für eine hypertrophe Kardiomyopathie gezeigt werden konnte. Auch diverse sekundäre Endpunkte wie die 6-Minuten-Gehstrecke oder Hospitalisationsrate wurden günstig beeinflusst. Die Verträglichkeit war gut. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse bewegte sich unter Tafamidis auf Placeboniveau oder sogar darunter. Patienten aus ATTR-ACT konnten an einer Langzeitstudie teilnehmen. Die beiden Tafamidis-Gruppen mit den Dosierungen 20mg und 80mg wurden für die Analyse kombiniert und mit Placebo verglichen.

Im Rahmen der virtuellen «HFA-Discoveries» präsentierte Prof. Thibaud Damy vom Universitätsspital Henri Mondor in Creteil, Frankreich, nun eine Analyse von ATTR-ACT sowie der Verlängerungsstudie, die Wirksamkeit und Sicherheit der beiden untersuchten Tafamidis-Dosierungen verglich. Die Auswertung von ATTR-ACT mit 30 Monaten Beobachtungszeit zeigte lediglich einen Trend in Richtung Überlegenheit der höheren Dosierung. Allerdings waren die Patienten, die mit 80mg Tafamidis behandelt wurden, im Schnitt älter und kränker. Nach Korrektur hinsichtlich Alter, NT-proBNP und 6-Minuten-Gehtest wurde der Trend deutlicher, Signifikanz wurde nach 30 Wochen jedoch nicht erreicht. Dies änderte sich, wenn Daten der Langzeitstudie einbezogen wurden. Mit einem Beobachtungsintervall von 50 Wochen war die Mortalität unter Tafamidis 80mg im Vergleich zu Tafamidis 20mg signifikant um 30% vermindert. Die Überlegenheit der höheren Dosierung blieb erhalten, wenn hinsichtlich Alter, NT-proBNP und 6-Minuten-Gehtest (bei Einschluss in ATTR-ACT) adjustiert wurde. Bei Korrektur hinsichtlich aller genannten Faktoren ergab sich eine Risikoreduktion um mehr als 40%. Hinsichtlich schwerer Nebenwirkungen wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt.¹⁰

Innovative Kaliumsenkung

Die Hyperkaliämie stellt in der Behandlung der Herzinsuffizienz ein erhebliches, potenziell therapielimitierendes Problem dar. Bis vor Kurzem waren die Optionen im Management der Hyperkaliämie bei Patienten mit Herzinsuffizienz relativ bescheiden, wie Prof. Mikhail Kosiborod von der University of Missouri, Kansas City (USA), im Rahmen des HFA-Kongresses berichtete. Empfohlen wurden kaliumarme Diäten, die in der Praxis schwer umsetzbar sind und von den Patienten tendenziell nicht befolgt werden. Diuretika können zwar den Kaliumspiegel senken, sind, so Kosiborod, gerade bei Patienten mit Herzinsuffizienz aber nur begrenzt einsetzbar. Das hat zur Folge, dass in der Praxis RAAS-inhibierende Therapien, insbesondere Aldosteron-Antagonisten, häufig reduziert oder abgesetzt werden – zum Nachteil der Patienten, die von diesen Therapien profitieren würden. Traditionelle Kaliumbinder führen häufig zu gastrointestinalen Nebenwirkungen und einer nicht zu unterschätzenden Natriumexposition, die bei Herzinsuffizienz ebenfalls nicht erwünscht ist.

Zwei innovative Kaliumbinder haben das Potenzial, die Situation grundlegend zu verändern. Patiromer ist ein nicht absorbierbares Kationenaustauschpolymer, das einen Kalzium-Sorbitol-Komplex enthält und Kalium im Darm bindet, was zur Ausscheidung von Kalium über den Stuhl führt. Patiromer senkt den Kaliumspiegel innerhalb weniger Tage und stabilisiert ihn auf physiologischem Niveau. In der Studie PEARL-HF wurde die kaliumsenkende Wirkung von Patiromer auch in Kombination mit Herzinsuffizienz-Standardtherapien inklusive Spironolacton nachgewiesen.¹¹

Natrium-Zirkonium-Zyklosilikat (ZS-9) bindet Kalium in einer kristallinen Gitterstruktur im Austausch gegen Natrium und Wasserstoff, ist nicht resorbierbar, erhöht die Ausscheidung von Kalium und senkt damit den Serumkaliumspiegel. Kosiborod wies auf die schnelle Wirkung von ZS-9 hin, das in der Regel den Kaliumspiegel innerhalb von 48 Stunden normalisiert. Diese Wirkung ist unabhängig von der Nierenfunktion oder Begleittherapien. In der Phase-III-Studie HARMONIZE erreichten unter der Therapie mit ZS-9 bis zu 77% der Patienten eine Normokaliämie.¹² Diese Erfolge wurden in einer grossen, offenen Studie bestätigt und erwiesen sich im Langzeit-Follow-up als stabil.¹³

Bericht:
Reno Barth
Medizinjournalist

Quelle:
HFA Discoveries: Exploring the Frontiers of Heart Failure Science. Virtuell, 5. bis 19. Juni 2020

Literatur: