Biomarker, Ethik und Translation in die Praxis

Die Alzheimererkrankung beginnt Jahrzehnte, bevor erste Gedächtnisprobleme sichtbar werden. In dieser langen stillen Phase werden im Gehirn Prozesse angestossen, die später zu irreversiblen Schäden führen. Wenn wir in Zukunft eine wirksame oder sogar heilende Therapie erreichen wollen, müssen wir genau in diesem frühen Zeitfenster ansetzen, bevor die Lawine an pathologischen Veränderungen das Gehirn unwiederbringlich verändert. Moderne Biomarker ermöglichen es heute, diese Phase immer besser zu erkennen und zu charakterisieren. Dieser Beitrag fasst den aktuellen Stand der Wissenschaft zu klassischen und neuen Biomarkern zusammen. Wir zeigen, wie genetische Hochrisikokohorten wie die kolumbianische PSEN1-Familie helfen, diese frühe Phase zu verstehen, und diskutieren, was dies für Prävention, klinische Forschung und die Rolle der Ärztinnen und Ärzte bedeutet. Ziel ist es, die Dringlichkeit einer frühen Alzheimererkennung aufzuzeigen und zur gemeinsamen Entwicklung neuer Wege in Richtung Prävention und Heilung einzuladen.

Die Alzheimerkrankheit ist keine plötzliche Katastrophe, sondern eine Lawine, die Jahrzehnte vor dem Auftreten ihrer ersten Symptome still ausgelöst wird. Zahlreiche Studien zeigen, dass erste pathologische Veränderungen bereits ungefähr 15 bis 20 Jahre vor klinisch messbaren Beeinträchtigungen der Kognition auftreten.^1,2 Während dieser langen sogenannten präsymptomatischen Phase schreitet die Krankheit unbemerkt und kontinuierlich voran. Heute sind weltweit ungefähr 57 Millionen Menschen von Demenz betroffen und gemäss Schätzungen wird diese Zahl bis 2050 153 Millionen erreichen.³ Die Alzheimerkrankheit macht dabei selbst ungefähr 60–70% aller Demenzfälle aus und ist damit die häufigste zugrunde liegende Ursache. Obwohl Alzheimer ein globales Gesundheitsproblem darstellt, sind Frauen überproportional betroffen (~71%) und Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen werden eine stärkere Zunahme sehen.

Demenzerkrankungen stellen eine enorme globale ökonomische Belastung dar, die bei bereits über 1,3 Billionen US-Dollar pro Jahr liegt und weiter unaufhaltsam ansteigt.⁴ Denn heilende Therapien sind derzeit nicht verfügbar, und die jüngsten krankheitsmodifizierenden Antikörper können den Krankheitsverlauf nur um etwa 25–35% verlangsamen, bezogen auf ein bestimmtes Beobachtungsintervall. Die tatsächliche Verzögerungsdauer ist bisher unklar, und ein Stillstand oder eine Rückbildung der Erkrankung wird damit nicht erreicht.⁵ Man geht davon aus, dass der Behandlungserfolg umso geringer ist, je später die Therapie einsetzt. Eine frühe Identifikation verschiebt die Perspektive: weg vom Aufräumen nach der Lawine, hin dazu, ihren Abgang rechtzeitig zu bremsen. Früherkennung eröffnet damit auch die Chance, Menschen präzise zu identifizieren, bevor ein irreversibler Schaden eintritt, gezielt zu beraten, modifizierbare Risikofaktoren zu adressieren und sie für Interventionen oder Studien in der Phase maximaler Wirksamkeit zu gewinnen.

Diagnose heute und das biologische Kontinuum

Alzheimerdemenz wird in der klinischen Praxis bis heute hauptsächlich über typische Symptome erkannt, vor allem über Gedächtnisstörungen, die sich in neuropsychologischen Tests objektiv bestätigen lassen und den Alltag beeinträchtigen. Ein häufiges Vorstadium ist die leichte kognitive Beeinträchtigung («mild cognitive impairment», MCI), die das Risiko für eine spätere Demenz erhöht, aber nicht zwangsläufig dazu führt.⁶

Unser Verständnis der Erkrankung hat sich 2018 mit dem Forschungsrahmenwerk des National Institute on Aging (NIA) und der Alzheimer’s Association (AA) grundlegend verändert. Dieses Konzept beschreibt Alzheimer als biologische Erkrankung, die über Marker für Amyloid, Tau und Neurodegeneration definiert wird, und löst damit die Erkrankung von der rein klinischen Demenzdiagnose.⁷ In spezialisierten Zentren werden deshalb klinische Diagnosen heute durch Liquoranalysen (CSF) und bildgebende Verfahren wie Positronenemissionstomografie (PET) und Magnetresonanztomografie (MRT) ergänzt, um Amyloid, Tau und Anzeichen von Neurodegeneration zu erfassen. Der breite Einsatz ist jedoch weiterhin begrenzt, da diese Verfahren teuer, invasiv oder schwer zugänglich sind.

Durch die biologische Definition rückt nun auch die lange präsymptomatische Phase in den Mittelpunkt, in welcher Betroffene oft noch unauffällige kognitive Tests zeigen, obwohl sich über viele Jahre bereits krankhafte Veränderungen im Gehirn entwickeln können. Dieses Kontinuum von der präklinischen Phase über MCI bis hin zur Demenz macht deutlich, dass die klassischen klinischen Kriterien meist erst spät im Krankheitsverlauf greifen.

Die Identifikation der präklinischen Phase bleibt jedoch eine grosse Herausforderung, da in der Allgemeinbevölkerung unklar ist, wer tatsächlich eine Alzheimerdemenz entwickeln wird. Daher sind sehr grosse, langfristige Studien notwendig, um die Übergänge von der Normalität über MCI bis zur Demenz besser zu verstehen. Genetische Hochrisikokohorten, in denen Risiko und Verlauf klar definiert sind, bieten hier einen wichtigen Ansatz.

Die besondere Rolle prädestinierter Kohorten (Kolumbien als Beispiel)

Grosse Familien mit autosomal-dominanter Alzheimerkrankheit (ADAD) bieten ein einzigartiges Fenster in die präsymptomatischen Stadien der Erkrankung. Zu den bekannten genetischen Formen gehören Mutationen in den Presenilin-Genen (PSEN1, PSEN2) und dem «Amyloid precursor protein»(APP)-Gen, die praktisch mit Sicherheit, also deterministisch, zu einer frühen Form von Alzheimer (vor dem 65. Lebensjahr) führen.⁸ Die kolumbianische PSEN1-E280A-Kohorte ist die grösste weltweit bekannte Population mit deterministischem Risiko: Über 6000 Angehörige, davon etwa 2000 Mutationsträger, ermöglichen es, die Abfolge pathologischer Veränderungen mit seltener Präzision nachzuzeichnen.⁹

Die jahrzehntelange Beobachtung hat gezeigt, dass sich molekulare Marker bereits mehr als 20 Jahre vor dem klinischen Beginn verändern.¹⁰ Gleichzeitig berichtet die Literatur von seltenen Träger:innen, die trotz Mutation kognitiv lange unauffällig bleiben, teils aufgrund protektiver genetischer Varianten wie APOE3 Christchurch.¹¹ Solche natürlichen Experimente eröffnen die Möglichkeit, von der Biologie zu lernen: Welche Mechanismen verzögern die Erkrankung? Wie können sie therapeutisch genutzt werden? Damit liefert die Kohorte nicht nur eine Plattform für die Entdeckung früher Marker, sondern auch für das Testen präventiver Ansätze und das Verständnis von Schutzfaktoren, die neue therapeutische Zielstrukturen aufzeigen.

Aktueller Stand der Biomarker (CSF, PET, Blut)

Ein Biomarker ist gemäss Strimbu und Travel ein objektiv erfassbares Merkmal, das normale biologische Abläufe, krankhafte Veränderungen oder die Reaktion des Organismus auf eine Therapie anzeigt.¹²

Alzheimer wird heute biologisch über das AT(N)-Rahmenwerk beschrieben, das Amyloid, Tau, und Neurodegeneration berücksichtigt.¹³ In der Praxis werden dafür Analysen des Liquors und bildgebende Verfahren wie PET eingesetzt, die seit Jahren als Referenzmethoden gelten. Im Liquor misst man üblicherweise Amyloidbeta (Aβ)-42 und das Verhältnis von Aβ-42 zu Aβ-40 sowie phosphoryliertes und Gesamt-Tau.¹⁴ Amyloid- und Tau-PET zeigen zusätzlich die Ablagerungen direkt im Gehirn und haben unser Verständnis über den Verlauf der Pathologie erheblich vertieft.^7,15,16 Die Komponente «N» des Rahmenwerks basiert hingegen meist auf strukturellen MRT-Befunden, Fluordesoxyglukose(FDG)-PET oder anderen fluidbasierten Neurodegenerationsmarkern. So lässt sich der Krankheitsprozess heute entlang eines Kontinuums von frühen Phasen bis zur manifesten Demenz einordnen und das ermöglicht eine zuverlässige Abgrenzung gegenüber anderen Demenzformen.^7,14,17–19 Diese Verfahren sind jedoch auf spezialisierte Zentren beschränkt – sie sind teuer, invasiv und im Alltag nur schwer zugänglich.

Einen neuen Schub brachte deshalb die Entwicklung von Blutmarkern, darunter das Plasma-Aβ42/40-Verhältnis sowie Marker neuronaler Schädigung oder Gliaaktivierung wie NfL und GFAP. Besonders phosphorylierte Tau-Marker, etwa p-Tau217, zeigen eine hohe Übereinstimmung mit etablierten CSF- und PET-Daten und erreichen eine sehr gute diagnostische Genauigkeit.^20–22 Bevölkerungsnahe Studien deuten zudem darauf hin, dass p-Tau217 vor Symptombeginn ansteigt und mit einem späteren kognitiven Abbau korreliert.^23–25 Damit eröffnen sich neue Möglichkeiten für die Früherkennung. Für eine breite Anwendung müssen diese Tests jedoch weiter validiert, standardisiert und harmonisiert werden.

Digitale Biomarker: Potenzial für breite Früherkennung

Blut-, CSF- und PET-Biomarker definieren Alzheimer heute biologisch, sind jedoch invasiv, teuer und logistisch auf spezialisierte Zentren beschränkt. Digitale Biomarker ergänzen diese Verfahren: Sie erfassen objektive, quantifizierbare Signale mit digitalen Technologien wie Smartphones, Wearables oder Heimsensorik, häufig passiv und wiederholbar im Alltag.^26,27 Klassische kognitive Tests sind in der Präklinik wenig sensitiv. Dabei können digitale Assessments subtilere Veränderungen erkennen und mit hoher Frequenz zu Hause durchgeführt werden.²⁸ Zudem deuten Studien darauf hin, dass Gang-, Sprach- oder Blickparameter schon Jahre vor klinischen Symptomen Veränderungen zeigen.^26,27,29 Digitale Verfahren eignen sich damit für breite Vor-Screenings bereits in früheren Phasen. Sie können möglicherweise Patient:innen mit hohem Risiko identifizieren, die anschliessend mit CSF, PET oder Bluttests weiter abgeklärt werden.

Die Evidenzlage ist ermutigend, aber noch nicht endgültig: Scoping-Analysen berichten von soliden Modellleistungen in Alzheimer- und MCI-Kohorten, jedoch mangelt es häufig an externer Validierung und Kalibration.²⁷ Standardisierung, Datensicherheit, Akzeptanz bei älteren Menschen und eine faire Performance über unterschiedliche Populationen hinweg bleiben entscheidende Aufgaben.^27,28 Daher könnte ein gestuftes Vorgehen strategisch sinnvoll sein: zunächst ein digitales Vor-Screening mit hochfrequenten, objektiven Messungen, danach eine biomarkerbasierte Bestätigung (Blut/CSF/PET) bei positiven Signalen, gefolgt von einem longitudinalen Monitoring zur Verlaufsschätzung und zur Evaluation kurzzeitiger Therapie- oder Lebensstilinterventionen.

Ethische und gesellschaftliche Leitplanken

Früherkennung in der präklinischen Phase wirft komplexe Fragen auf. Die Mitteilung eines erhöhten Risikos ohne verfügbare Heilung wäre ethisch heikel, wenn sie nicht von klaren Handlungsoptionen begleitet wird. Der eigentliche Wert liegt derzeit darin, Personen mit erhöhtem Risiko frühzeitig in Studien einzuschliessen, um Therapien in dem Zeitfenster zu entwickeln und zu testen, in dem sie eine Chance auf Wirksamkeit haben.^30–32 Parallel zeigen bevölkerungsbasierte Analysen, dass etwa 40% der Demenzfälle mit modifizierbaren Faktoren assoziiert sind; eine frühzeitige Risikostratifizierung könnte daher auch helfen, Lebensstilinterventionen gezielt anzubieten.³³

Wichtig ist, dass die Aufklärung stets Nutzen, Grenzen und Unsicherheiten transparent darstellt. Randomisierte Studien zur Offenlegung genetischer Risiken – autosominal-dominanter Alzheimerformen – zeigen, dass die strukturierte Beratung psychische Belastungen abfedern kann.³⁴ Für digitale Verfahren kommen weitere Anforderungen wie beispielsweise an Datenschutz, Fairness und Nutzbarkeit hinzu.³⁵ Ein bevölkerungsweites Screening sollte daher nur erfolgen, wenn die Netto-Nützlichkeit belegt ist. Gleichzeitig muss die Teilhabe unterrepräsentierter Gruppen aktiv gefördert werden, um Ungleichheiten nicht zu verstärken.

Prioritäten und Aufruf zur Zusammenarbeit

Die nächsten Jahre sollten genutzt werden, um drei zentrale Aufgaben in der Alzheimerfrüherkennung voranzubringen: erstens die Harmonisierung und externe Validierung blutbasierter und digitaler Biomarker über Geräte, Tasks und Studienzentren hinweg. Zweitens prospektive Studien, die zeigen, welchen praktischen Nutzen diese Marker für Diagnose, Therapieentscheidungen, Lebensqualität und Gesundheitsökonomie haben. Drittens die Entwicklung ethisch fundierter Modelle für Einwilligung, Rückmeldung und Datenschutz in der präsymptomatischen Phase.

Die Umsetzung erfordert die aktive Beteiligung zahlreicher Fachdisziplinen, z.B. von Hausärztinnen und Hausärzten über Neurologie, Geriatrie, Memory Clinics bis hin zu Bildgebung, Labormedizin, Digital-Health-Forschung und genetischem Counseling. Offene Protokolle, qualitätsgesicherte Datenerhebung und ein transparenter, patientenzentrierter Umgang mit Ergebnissen bilden dafür die Basis. Besonders wertvoll sind Kooperationen, die molekulare, verhaltensbezogene und digitale Daten integrieren. Sie sind der entscheidende Schritt, um Erkenntnisse aus der Forschung in die klinische Praxis zu übertragen. Interessierte Institutionen oder Fachpersonen, die an der Entwicklung oder Validierung solcher Ansätze mitwirken möchten, können sich gerne an die Autor:innen dieses Beitrags wenden.

Konklusion

Die Früherkennung der Alzheimerkrankheit ist keine theoretische Vision mehr, sondern eine praktische Notwendigkeit. Nur wenn wir die pathologischen Prozesse Jahrzehnte vor dem kognitiven Abbau erkennen, können wir verhindern, dass die Lawine irreversibler Hirnschäden überhaupt ins Rollen kommt. Der Weg führt über die Kombination von hochspezifischen molekularen Markern, digitalen Screening-Tools und interdisziplinärer Zusammenarbeit. Ärztinnen und Ärzte sind entscheidend, um diesen Paradigmenwechsel von der späten Diagnose hin zu proaktiver Prävention und personalisierter Versorgung in die Praxis zu tragen.

Literatur: