Prionenkrankheiten: atypische Verläufe, seltene Subtypen, genetische Formen und Stigmatisierung

Prionenkrankheiten sind zwar selten, ihr Pathomechanismus zeigt dennoch Parallelen zu verbreiteten neurodegenerativen Krankheiten. In diesem Beitrag werden gegenwärtige Herausforderungen und Aussichten in der Diagnostik und Behandlung der Prionenkrankheiten beschrieben.

Prionenkrankheiten, auch transmissible spongiforme Enzephalopathien genannt, sind sehr seltene Erkrankungen. Sie sind menschlich und medizinisch äußerst schwerwiegend, gleichzeitig brachte deren Erforschung wissenschaftlich bahnbrechende Erkentnisse, die unser Verständnis der molekularen Grundlagen neurodegenerativer Krankheiten wie Morbus Alzheimer (AD), Morbus Parkinson (PD), frontotemporaler Demenz (FTLD) und amyotropher Lateralsklerose (ALS) maßgeblich veränderten.

Das Konzept „protein misfolding disorder“ ist gemeinsamer Nenner vieler neurodegenerativer Erkrankungen. Er bezieht sich auf die abnorme Faltung oder Fehlkonformation eines hirneigenen Proteins, das aufgrund einer „loss of function“ oder „gain of toxicity“, bedingt durch eine fehlgeleitete Proteinhomöostase, zu einer neuroglialen Dysfunktion und letztendlich zur Neurodegeneration führt. Dieses Konzept stammt aus der Prionenforschung.

Das Wort „Prion“ steht für „proteinaceous infectious particle“ und bezeichnet ein infektiöses, fehlgefaltetes Prion-Protein (PrP^sc, sc für Scrapie, die als tödliche Gehirnerkrankung bei Schafen und Ziegen namensgebend war), welches durch Umfaltung unter Ausbildung von β-Faltblattstrukturen aus einem physiologischem Protein (PrP^c, c für zellulär) entsteht. Über die Bildung von Oligomeren und Fibrillen kann dieses „amyloidogen“ wirken, was zu einer von der Zelle äußerst schwer abbaubaren Struktur führt. Diese amyloidogenen Strukturen aggregieren und verursachen während des gesamten Prozesses eine progrediente Nervenzelldysfunktion. Das fehlgefaltene Protein kann weitere physiologische Proteinmoleküle in eine Fehlkonformation umwandeln und damit eine Kettenreaktion auslösen, die zu einer Vermehrung des pathologischen und einer Reduktion des physiologischen Proteins führt. Mit dem Konzept der „Infektiosität“ wird beschrieben, wie sich dieser Prozess von einem „Protein-Seeding“ auf die nachgeschalteten Nervenzellen über Axone und Synapsen und letztlich über verschiedene zerebrale Netzwerke im Gehirn ausbreiten („propagieren“) kann, wie es auch für andere Neurodegenerations-assoziierte Proteine im experimentellen Setting der Fall ist. Beispiele dafür sind das β-Amyloid (AD), das Tau-Protein (AD, Tauopathien), das α-Synuklein (PD/Demenz mit Lewy-Körpern [DLB], die Multisystematrophie [MSA]) und TDP-43 (FTLD und ALS) mit ähnlichen molekularen Pathomechanismen wie beim Prion-Protein. Die damit assoziierten neurodegenerativen Erkrankungen werden daher von einigen Autoren auch als „prion-like disorders“ bezeichnet. Der wesentliche Unterschied liegt im rapiden Verlauf von Prionenerkrankungen und der Möglichkeit einer zwischenmenschlichen Übertragung im Vergleich zu den anderen neurodegenerativen Erkrankungen.

Es gibt bereits mehrere vielversprechende therapeutische Ansätze, die an den verschiedenen Stufen der Proteinaggregation ansetzen (z.B. „β-sheet breaker“, Phosphorylierungshemmer, Antisense-Oligonukleotide, Antikörper etc.) und schon einen Weg in die klinische Anwendung gefunden haben, um dem Zustand fehlender Therapien gegenüber neurodegenerativen Erkrankungen entgegenzuwirken.

Das Prinzip des Protein-Seedings und der Propagation stellt zudem die Grundlage der potenziellen zwischenmenschlichen Übertragung von Prionen dar. Weltweit werden daher die Prionenkrankheiten in den meisten Ländern immer noch epidemiologisch überwacht und die zuständigen nationalen Referenzzentren (in Österreich das von Prof. Herbert Budka und dem Gesundheitsministerium 1996 gegründete Referenzzentrum zur Erfassung und Dokumentation menschlicher Prionenkrankheiten, ÖRPE)¹⁵ sind in einem eng kooperierenden internationalen Netzwerk aktiv vernetzt.

Vorkommen und Ätiologie – sporadisch, genetisch, erworben

Wie eingangs erwähnt, sind Prionenkrankheiten äußerst selten. Im Durchschnitt betreffen sie weltweit 1–2 Personen pro 1 Million Einwohner:innen pro Jahr. Die Tendenz in den letzten Jahren ist steigend, am ehesten bedingt durch die Verbesserung der diagnostischen Tests. In Österreich ist die Inzidenz mit 2–3 Personen pro 1 Millionen Einwohner:innen etwas höher, und es erkranken etwa 15 bis 25 Personen jährlich. Allerdings basieren diese Inzidenzen auf der Gesamtbevölkerung. Nimmt man lediglich die Erwachsenenbevölkerung als Bemessungsgrundlage, ist die Inzidenz der Erkrankung höher. Bei Personen über 60 Jahren erreicht sie fast 8–10 Fälle pro 1 Million Einwohner:innen. Viele Neurolog:innen werden in ihrer Karriere mit zumindest einem Fall konfrontiert sein.

Gemeinsam weisen alle Krankheitsformen eine Kombination aus mehreren neurologischen Symptomen auf, die verschiedene Systeme betreffen (kognitiv, psychoaffektiv, pyramidal, extrapyramidal, den Hirnstamm betreffend, zerebellär). Eine weitere Gemeinsamkeit liegt im zumeist raschen Krankheitsverlauf von <2 Jahren, zumeist von wenigen Monaten und ohne jegliche Vorwarnung. Prodromale Symptome in Form von Affekt- und/oder Wesensänderungen sind häufig, aber unspezifisch.²⁸

Die häufigste Form (ca. 85%) ist die sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJK). Sporadisch wird sie bezeichnet, weil man trotz langjähriger Forschung noch nicht weiß, warum sie ausbricht. Sie betrifft in gleichem Ausmaß Männer und Frauen, sowohl am Land als auch in der Großstadt, sowie unterschiedliche Berufsgruppen. Man konnte bislang zudem keinen soliden Zusammenhang mit einem bestimmten Lebensstil oder bestimmten Risikofaktoren etablieren.²

In 10–15% kann sie durch verschiedene Mutationen im Prion-Protein-Gen (PRNP) auf Chromosom 20 autosomal dominant vererbt werden und zu einer genetischen Krankheitsform führen.^18,19,21,26 Die Mutation fördert die Bildung von Fehlfaltungen des Prion-Proteins. Oftsind Patient:innen mit genetischen Krankheitsformen jünger als jene mit sporadischen Erkrankungen und der klinische Verlauf ist häufig langsamer. Eine positive Familienanamnese liegt nicht immer vor. Mutationen können sowohl zu einem CJK-Phänotyp führen, welcher sich von der sporadischen Form kaum unterscheiden lässt, als auch zu besonderen Phänotypen wie der sog. fatalen familiären Insomnie (FFI) oder dem Gerstmann-Sträussler-Scheinker(GSS)-Syndrom. FFI und GSS zeigen ein ganz besonderes klinisches Bild: Bei FFI dominieren oft thalamische, hypothalamische und Hirnstamm-Alterationen mit Dysautonomie, neurokognitiven Veränderungen, schwerer Schlafstörung sowie weiteren Hirnstammsymptomen und Kleinhirnataxie. Bei GSS steht, je nach Mutation, oft ein spinozerebelläres Syndrom mit eher langsam fortschreitender Gangataxie und sensomotorischer Störung der unteren Extremitäten im Vordergrund, kognitive Defizite können später eintreten. Die Krankheitsdauer kann zwischen 3 und 5 Jahren betragen, im Vergleich zu den wenigen Monaten bei der sCJK.

Bei genetischen Krankheitsformen ist die genetische Beratung besonders wichtig sowie die Begleitung der betroffenen Familien, die einen besonders schweren Leidensweg durch die Konfrontation mit einer vererbbaren, aber derzeit noch unheilbaren Krankheit durchmachen.

In den letzten Jahren arbeitete das internationale „PrionAtRisk“-Konsortium ( www.prionatrisk.de ) intensiv daran, prognostische und vor allem auch prädiktive Biomarker bei Mutationsträgern zu entwickeln. Das Ziel ist, den Ausbruch der Erkrankung so früh wie möglich, idealerweise in der präsymptomatischen Phase, objektiv zu erfassen, da dort zuküftige Therapien ansetzen sollten.

Auch in Österreich gibt es seit Ende 2025 an der Universitätsklinik für Neurologie der Medizinischen Universität Wien eine Spezialambulanz für seltene und genetische neurodegenerative Erkrankungen, an der Betroffene einer Prionenkrankheit betreut und in Studien eingeschlossen werden können. Die Anbindung an eine Angehörigengruppe kann Betroffenen zudem einen guten emotionalen Rückhalt bieten³ (siehe unten).

Noch seltener als genetische Varianten sind übertragene bzw. erworbene Formen der Erkrankung. In diesen Fällen entsteht die Krankheit nicht primär im eigenen ZNS, sondern wird durch „externe“ Gabe von Prionen ausgelöst. Prionen können unter bestimmten Umständen übertragen werden. Die „Effizienz“ der Übertragung hängt von der Infektiosität des Ursprungsmaterials (ZNS vs. Nicht-ZNS), vom Übertragungsweg (peripher, oral, intrazerebral), der Inokulationsdosis, der Speziesbarriere (Tier – Mensch vs. Mensch – Mensch) und auch von genetischen Faktoren des Empfängers ab (eine Homozygotie am Codon 129 erhöht die Vulnerabilität, siehe unten). In der Vergangenheit wurden solche Fälle über medizinische Eingriffe (iatrogene CJK), durch Gabe von aus Leichenhypophysen gewonnenen (unbemerkt infizierten) humanen Hormonen (vor allem Wachstumshormon und Luteinisierungshormon) und auch über infizierte humane Dura-Mater-Transplantate verursacht.^1,7 Seit 1985 werden Hormone nur noch synthetisch hergestellt, und auch für Dura-Transplantate werden zunehmend synthetische Materialien verwendet. Für neurochirurgische Eingriffe, neuropathologische Gewebsaufarbeitungen und Obduktionen gibt es klare Hygienerichtlinien.¹⁴ Im persönlichen Umgang mit den Patient:innen und in der Pflege sind keine gesonderten Vorsichtsmaßnahmen notwendig.

Einem großen Teil der Gesellschaft wurde die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit in den 1990er-Jahren als übertragene Krankheitsform in Zusammenhang mit der bei Rindern vorkommenden bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE), also als Zoonose, über die Medien bekannt. Allerdings handelte es sich damals um die sog. Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) und nicht um die viel häufigere sporadische Form (sCJK), die schon seit 1920 bekannt ist und weltweit unabhängig von BSE oder anderen tierischen Krankheitsformen vorkommt. Der klinische Verlauf und die neuropathologischen Veränderungen unterscheiden sich von der sCJK (Tab.1). An der Variante der CJK sind in den letzten 30 Jahren weltweit 233, zumeist junge Erwachsene, verstorben (Durchschnittsalter 28 Jahre), vor allem in Großbritannien und Frankreich;¹³ der letzte Fall in Großbritannien wurde 2016 berichtet, in Frankreich 2019. Über 99% der Erkrankten hatten einen homozygoten Codon-129-Polymorphismus (Methionin-Methionin [MM]). Es gab keinen einzigen Fall der vCJK in Österreich. Rezente probabilistische Modelle zeigen, dass ein neuer Peak, vor allem auch bei Methionin-Valin-Heterozygoten, eher unwahrscheinlich erscheint,²⁴ allerdings ist das Vorkommen neuer Fälle nicht ausgeschlossen.

Verschiedene molekulare Subtypen und ihr Einfluss auf das klinische und neuropathologische Erscheinungsbild

Zu den wichtigsten Faktoren, die den Krankheitsphänotyp beeinflussen, gehören ein Polymorphismus am Codon 129 des Prion-Protein-Gens, bei demMethionin (M) oder Valin (V)codiert wird,¹⁷ sowie die Größe des Protease-resistenten Fragments und das Glykosylierungsmuster des resistenten Fragments des Prion-Proteins (PrP^res) in der Western-Blot-Untersuchung (Verhältnis der Intensitäten der unglykosylierten, mono- und diglykosylierten Banden), die als Typ 1, 2A und 2B bezeichnet werden. So können Personen MM-, VV-homozygot oder MV-heterozygot und jeweils PrP^res-Typ 1, 2A oder 2B sein. Aus diesen Kombinationen werden hauptsächlich 6 molekulare Subgruppen definiert: MM1, MV1, MM2, MV2, VV1, VV2.^6,22,23

MM-Homozygotie ist bei Prionenkrankheiten überrepräsentiert (ca. 75%). In Kombination mit dem Prion-Protein Typ 1 ist MM1 der häufigste Subtyp. Die Krankheit manifestiert sich typischerweise im mittleren Erwachsenenalter (60–70 Jahre) mit dem klassischen Bild eines rapiden Verlaufs (<6 Monaten) mit kognitivem Verfall, Bewegungs- und Gangstörung, oft Sehstörung, Myoklonien bis hin zum akinetischen Mutismus. Zusatzuntersuchungen wie EEG, MRT und Liquoranalyse untermauern die Verdachtsdiagnose (siehe Abschnitt Biomarker und Tab. 1). Der zweithäufigste Subtyp ist die Kombination einer Valin-Homozygotie mit dem Prion-Protein Typ 2. Bei VV2 dominiert die zerebelläre und extrapyramidale Symptomatik, während kognitive Störungen erst spät eintreten. Die Krankheitsdauer ist etwas länger (im Durchschnitt 9 Monate) und die Patient:innen sind etwas jünger.

MV-Heterozygotie und MM kombiniert mit dem Prion-Protein Typ 2, also MM2 (2-C [C für „cortical“] oder 2-T [T für thalamisch]) MV2 (2-C oder 2-K [K für Kuru-type-Plaques]), werden als „atypische“ Phänotypen bezeichnet. Atypisch ist der Verlauf, da zumeist ältere Patient:innen (>75–80 Jahre) betroffen sind, nicht alle klinischen Symptome vorliegen, die Zusatzuntersuchungen, vor allem EEG und 14-3-3-Protein, unspezifisch und RT-QuIC negativ sein können und die Krankheit einen langsameren Verlauf von bis zu 2 Jahren nehmen kann. Bei diesen Patient:innen werden zumeist andere neurodegenerative Krankheiten vermutet, insbesondere Morbus Alzheimer oder Lewy-Körper-Demenz.

VV1 ist ein äußerst seltener molekularer Subtyp, der häufiger bei jüngeren Patient:innen (40 Jahre) vorkommt, oft mit dem Bild einer frontotemporalen Demenz. Auch hier sind EEG und Liquoruntersuchungen (Tau, 14-3-3-Protein und RT-QuIC) nicht wegweisend, eine cMRT ist hingegen besonders hilfreich und zeigt Hyperintensitäten in kortikalen Bereichen und auch in den Stammganglien.

Es gibt zudem Sonderformen von sporadischen Prionenkrankheiten, die klinisch äußerst schwer zu diagnostizieren sind. Darunter finden sich die thalamo-olivo-zerebelläre Degeneration beim MM2T-Subtyp, die sich klinisch-pathologisch wie das sporadische Pendant der FFI verhält und daher auch als sporadische fatale Insomnie (sFI) bezeichnet wird.

Ein weiterer, äußerst seltener und unterdiagnostizierter Phänotyp ist die sog. „variably protease sensitive prionopathy“ (VPSPr), bei der auch der M/V-Poly- morphismus den Phänotyp beinflusst. VPSPr kann mit einer längeren Krankheitsdauer von bis zu 5 Jahren verbunden sein und einen FTD-ALS-ähnlichen Phänotyp aufweisen.⁸ EEG, MRT und Liquoruntersuchung, einschließlich RT-QuIC, zeigen in den meisten Fällen keine CJK-typischen Veränderungen, ein FDG-PET kann einen Hypometabolismus auch im Thalamus nachweisen. Die definitive Diagnose ist nur neuropathologisch, post mortem, möglich. Hierbei zeigen sich unterschiedlich ausgeprägte spongiforme Gewebsveränderungen und ein charakteristisches Muster des pathologischen Prion-Proteins, sowohl in den immunhistochemischen Gewebefärbungen als auch biochemisch in der Western-Blot-Untersuchung des PrP^res, wo ein „Ladder-like“-Muster mit niedermolekularen Banden erkennbar wird.

Biomarker

Für die Untermauerung der klinischen Verdachtsdiagnose werden EEG, bildgebende Verfahren, vor allem zerebrales MRT (cMRT), seltener auch ¹⁸F-Fluordesoxyglukose-PET (FDG-PET), sowie auch verschiedene Liquor-basierte Biomarker herangezogen.^12,29 Klassische periodische komplexe bzw. triphasische Wellen im EEG findet man bei ca. 60% der Patient:innen, insbesondere bei jenen mit MM/MV1-Subtyp. Bei den anderen Subtypen findet man unterschiedlich schwere diffuse Alterationen. Die cMRT zeigt schon sehr früh hinweisende Veränderungen und es sind oft die Neuroradiologen, die anhand dieser als Erste die Differenzialdiagnose CJK in den Raum stellen. Charakteristisch für CJK sind oft asymmetrische Signalalterationen in diffusionsgewichteten DWI- bzw. T2-gewichteten FLAIR-Sequenzen mit Befall der Stammganglien einschließlich des Thalamus (antero-posteriorer Gradient Caudatus ⎯▸ Putamen ⎯▸ Thalamus) und/oder kortikaler Regionen (>2 Gyri) (auch „cortical ribboning“).^10,20 Aufgrund der schwierigen klinischen Situation, die häufig zu Bewegungsartefakten führt, ist eine schnelle cMRT-Messung mit beschleunigten Sequenzen wichtig. Die Signalveränderungen werden morphologisch auf die spongiformen Gewebsalterationen der grauen Substanz zurückgeführt. Die Intensität und die Verteilungsmuster der Alterationen unterscheiden sich je nach Krankheitsdauer und M/V-Polymorphis- mus, da dieser auch die neuropathologischen Veränderungen stark beeinflusst (Tab.1).^4,5,11,20 Durch eine Sequenzierung des Prion-Protein-Gens PRNP kann man den Codon-129-Polymorphismus und das Vorliegen von Mutationen bestimmen. Liquoruntersuchungen dienen neben dem Ausschluss entzündlicher und neoplastischer Prozesse vor allem dem Nachweis eines neurodegenerativen Prozesses mittels Bestimmung des Gesamt-Tau-Proteins, des 14-3-3-γ-Proteins und der Neurofilament-Leichtketten (NfL). Diese drei Parameter sind bei der sporadischen CJK im Liquor erhöht. Bei genetischen Krankheitsformen hängt das Ergebnis von der Mutation und von der Aggressivität des klinischen Verlaufs ab. Zum Nachweis der Fehlfaltung des Prion-Proteins können sog. „seed amplification assays“ (SAA), z.B. der „real-time quaking-induced conversion assay“ (RT-QuIC), mit relativ guter Sensitivität (ca. 80–85% je nach Test) und hoher Spezifität (>95%) verwendet werden.¹² Auch hier hängt das Ergebnis vom M/V-Polymorphismus ab (Tab. 1). Bei genetischen Fällen ist der Test, außer bei der E200K-Mutation, zumeist negativ.²¹ Auf Forschungsbasis wird dieser Test derzeit auch mit Tränenflüssigkeit durchgeführt.²⁵ Die Ermittlung weniger invasiver, blutbasierter Biomarker ist aktuell Gegenstand intensiver Forschung, da diese für Longitudinal-, Follow-up- und Therapiestudien essenziell sein werden. Ein weiterer nicht invasiver und valider Surrogatmarker für neurodegenerative Prozesse ist die optische Kohärenztomografie (OCT) der Augennetzhaut, die eine detaillierte Analyse der retinalen Schichten ermöglicht. In den letzten Jahren wurde die OCT im neurologischen Kontext zunehmend eingesetzt, insbesondere bei Multipler Sklerose und der Alzheimererkrankung. Auch bei Prionenerkrankungen ist bekannt, dass die Retina als Teil des ZNS pathophysiologisch mitbeteiligt ist. In Post-mortem-Analysen konnten pathologische Prion-Protein-Ablagerungen in der Retina nachgewiesen werden.

Klinische Implikationen

Die Diagnose einer Prionenkrankheit bedeutet einen Schock für Betroffene und Familien sowie auch für das Gesundheitspersonal. Derzeit steht noch keine krankheitsspezifische kurative Therapie zur Verfügung. Das gegenwärtige Therapieziel ist daher, die bestmögliche Symptomlinderung und eine multidisziplinäre Versorgung der Patient:innen zu gewährleisten, mit Einbezug von Neurologie, Physiotherapie, Palliativteams, Pflegepersonal und Hausärzt:innen sowie mit Unterstützung der An- und Zugehörigen.^16,27 Neben medikamentösen stehen auch nichtmedikamentöse Maßnahmen zur Verfügung. Besonders belastend sind die dramatische Abnahme der neurokognitiven Funktionen und die oft rasante Abfolge der Symptome. Therapiebedürftig sind oft neuropsychiatrische (u.a. Unruhe, Wahrnehmungsstörungen, Halluzinationen, depressive Stimmungslage oder aggressives Verhalten) und motorische Symptome (v.a. Myoklonien, Tonuserhöhung und Tremor), Schmerzen (eher selten in Form von Dysästhesien [oft thalamischen Ursprungs] oder durch reduzierte Bewegung bzw. Obstipation), Speichelfluss, Inkontinenz und interkurrente Infekte. Weiters ist auf adäquate Ernährung und Flüssigkeitszufuhr zu achten.⁹ Der frühe Einbezug von Palliativteams, die Vertrautheit mit einer seltenen Erkrankung und die Entstigmatisierung sind für alle Beteiligten besonders wichtig.

Outlook

In den letzten Jahren hat die Prionenforschung große Fortschritte in der Etablierung sensitiver und spezifischer Diagnoseverfahren gemacht, insbesondere durch die Anwendung verschiedener SAA, einschließlich des RT-QuIC in verschiedenen Körperflüssigkeiten, die bereits in einigen Ländern routinemäßig für die Absicherung der Diagnose durchgeführt werden. Ziel der Biomarker ist, die Krankheit so früh wie möglich zu erfassen, idealerweise sogar in der präklinischen Phase. Letzteres ist insbesondere für genetische Krankheitsformen sehr relevant. Es laufen nämlich bereits vielversprechende Therapiestudien mit verschiedenen Ansätzen, einschließlich der Anwendung von Antisense-Oligonukleotiden gegen die mRNA des Prion-Proteins ( https://ionis.com/science-and-innovation/pipeline ), die, sobald sie einen krankheitsmodulierenden Effekt zeigen, so früh wie möglich administriert werden müssen.

Danksagung

Literatur:

Autor:innen: