Medikamentöse Erstbehandlung der Epilepsie

Bei der medikamentösen Erstbehandlung der Epilepsie muss zwischen fokalen und generalisierten bzw. unklassifizierten Epilepsien unterschieden werden. Zudem ist die Therapie auf bestimmte Personengruppen, z.B. auf Frauen im gebärfähigen Alter, speziell abzustimmen.

Die Indikation für die Erstbehandlung einer Epilepsie ergibt sich, wenn 1. mindestens zwei unprovozierte Anfälle oder Reflexanfälle im Abstand von mehr als 24 Stunden aufgetreten sind, 2. ein unprovozierter Anfall oder Reflexanfall aufgetreten ist, verbunden mit einer Wahrscheinlichkeit, während der nächsten 10 Jahre weitere Anfälle zu erleiden, die vergleichbar ist mit dem allgemeinen Rückfallrisiko (mindestens 60%) nach zwei unprovozierten Anfällen, sowie 3. bei Diagnose eines Epilepsiesyndroms. Weil das Rezidivrisiko nach einem ersten unprovozierten Anfall in vielen klinischen Situationen unklar ist, geht man pragmatisch deshalb im Allgemeinen davon aus, dass nach einem unprovozierten Anfall der Nachweis von epilepsietypischen Potenzialen im EEG und/oder von potenziell epileptogenen Läsionen in der kranialen Magnetresonanztomografie eine Behandlungsindikation darstellt. Die Auswahl von Anfallssuppressiva zur Erstbehandlung von Epilepsie erfolgt dann entsprechend der vorliegenden Epilepsieform (fokal vs. generalisiert bzw. unklassifiziert).¹

Initiale Monotherapie bei fokalen Epilepsien

In den kontrollierten randomisierten Zulassungsstudien zur Monotherapie bei neu diagnostizierten fokalen Epilepsien zeigten sich eine äquivalente Wirksamkeit und Verträglichkeit von Levetiracetam, Zonisamid, Lacosamid und Eslicarbazepin im Vergleich zur Referenzsubstanz Carbamazepin retard. Lediglich in einer Studie wurde eine höhere Wirksamkeit von Lamotrigin im Vergleich zu Pregabalin bei gleicher Verträglichkeit gefunden.

Allerdings bilden Zulassungsstudien aufgrund des Studiendesigns mit restriktiven Einschlusskriterien und einer limitierten Beobachtungszeit die klinische Realität nur unzureichend ab und ermöglichen insbesondere keinen direkten Head-to-Head-Vergleich der Anfallssuppressiva. Deshalb sind offene Vergleichsstudien, sogenannte Real-Life-Studien, für die tägliche klinische Praxis und auch für die Leitlinienentwicklung von entscheidender Bedeutung.

In der offenen randomisierten kontrollierten Studie SANAD I („Standard and New Antiepileptic Drugs“) wurden Carbamazepin, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin und Topiramat bei Patienten mit neu diagnostizierten fokalen Epilepsien verglichen. Lamotrigin war dabei hinsichtlich des primären Outcome-Parameters Zeit bis zum Therapieabbruch (aufgrund unzureichender Anfallskontrolle und/oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen) signifikant besser als Carbamazepin, Gabapentin und Topiramat, im Vergleich zu Oxcarbazepin zeigte sich ein nicht signifikanter Vorteil. In der nachfolgenden SANAD-II-Studie wurden Levetiracetam und Zonisamid mit Lamotrigin als dem Sieger der SANAD-I-Studie verglichen.³ Bei den primären Outcome-Parametern Zeit bis zur 12-monatigen Anfallsremission und Zeit bis zum Therapieabbruch war Lamotrigin signifikant besser als Levetiracetam und als Zonisamid und somit erneut der Gewinner.

Basierend auf diesen Studienergebnissen sollte gemäß den aktuellen Leitlinien der Deutschen und der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie bei neu aufgetretenen fokalen Epilepsien im Erwachsenenalter Lamotrigin in Monotherapie als Mittel der ersten Wahl verwendet werden. Wenn Lamotrigin nicht infrage kommt, sollten Lacosamid oder Levetiracetam verwendet werden (Abb. 1).¹

Abb. 1: Übersicht über Anfallssuppressiva zur Erstbehandlung der Epilepsie

Initiale Monotherapie bei generalisierten und unklassifizierten Epilepsien

In der SANAD-I-Studie wurden Valproinsäure, Lamotrigin und Topiramat in der Therapie von neu diagnostizierten generalisierten und unklassifizierten Epilepsien verglichen.⁴ Dabei war Valproinsäure besser verträglich als Topiramat und wirksamer als Lamotrigin. In der SANAD-II-Studie wurden Valproinsäure und Levetiracetam verglichen.⁵ Für den primären Outcome-Parameter (Zeit bis zur 12-monatigen Anfallsremission) und für die sekundären Outcome-Parameter (Zeit bis zur 24-monatigen Anfallsremission sowie Therapieabbrüche jeglichen Grundes [unzureichende Anfallskontrolle und/oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen]) war Valproinsäure signifikant besser als Levetiracetam. Einschränkend wurde in beiden Studien auf die Probleme der Einnahme von Valproinsäure während der Schwangerschaft hingewiesen. Jedenfalls muss bei Frauen im gebärfähigen Alter einmal pro Jahr schriftlich eine entsprechende Risikoaufklärung bei einer Therapie mit Valproinsäure erfolgen (erhöhtes Fehlbildungsrisiko, negative Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung von Kindern bei Exposition gegenüber Valproinsäure in der Schwangerschaft).

Bei der Absence-Epilepsie des Kindesalters mit ausschließlichen Absencen ist Ethosuximid gleich wirksam, aber besser verträglich als Valproinsäure, im Vergleich zu Lamotrigin besteht bei gleicher Verträglichkeit eine höhere Wirksamkeit. Allerdings bietet Ethosuximid keinen Schutz gegenüber generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.⁶

Gemäß den aktuellen Leitlinien der Deutschen und der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie sollte bei genetischen generalisierten Epilepsien mit überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen bei Frauen, bei denen eine Konzeption mit einem hohen Maß an Sicherheit ausgeschlossen werden kann, und bei Männern Valproinsäure in Monotherapie als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden. Wenn Valproinsäure nicht infrage kommt, sollten Lamotrigin oder Levetiracetam in Monotherapie verwendet werden. Bei genetischen generalisierten Epilepsien mit ausschließlichen Absencen sollte bei Frauen, bei denen eine Konzeption mit einem hohen Maß an Sicherheit ausgeschlossen werden kann, und bei Männern Ethosuximid in Monotherapie als Mittel der ersten Wahl verwendet werden. Bei Frauen mit genetischen generalisierten Epilepsien, bei denen eine Konzeption nicht mit einem hohen Maß an Sicherheit ausgeschlossen werden kann, sollten in Monotherapie Lamotrigin oder Levetiracetam zum Einsatz kommen.¹

Bei unklassifizierten Epilepsien sollten Lamotrigin, Levetiracetam oder Valproinsäure (Letzteres nur bei Männern und bei denjenigen Frauen, bei denen eine Konzeption mit einem hohen Maß an Sicherheit ausgeschlossen werden kann) in Monotherapie als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden (Abb.1).¹

Valproinsäure bei Männern

Im Februar 2024 wurde auf Grundlage einer retrospektiven Beobachtungsstudie in Dänemark, Schweden und Norwegen ein Rote-Hand-Brief durch das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG) ausgesendet, in dem auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern (Alter 0–11 Jahre) hingewiesen wurde, deren Väter in den 3 Monaten vor der Zeugung mit Valproinsäure als Monotherapie behandelt wurden (im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden). Auf Limitationen der Studie wurde hingewiesen, entsprechende Maßnahmen bei der Behandlung von Männern mit Valproinsäure wurden empfohlen. Die nachfolgenden Publikationen ergaben keine eindeutige Datenlage. Die Ergebnisse aus Dänemark (1336 Kinder, deren Väter während der Spermatogenese Valproinsäure-Rezepte bezogen hatten, Vergleichspopulation mehr als 1200000 Kinder ohne Valproinsäure-Exposition) zeigten dabei keinen signifikanten Unterschied im Auftreten neurologischer Entwicklungsstörungen einschließlich Autismus-Spektrum-Störungen.⁷ In einer weiteren Publikation aus Dänemark, Norwegen und Schweden ergab sich nach statistischer Adjustierung der gepoolten Daten hingegen für Valproinsäure (2121 exponierte Kinder) im Vergleich zu Lamotrigin oder Levetiracetam (3600 exponierte Kinder) ein signifikant erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen.⁸ In einer rezenten Stellungnahme der Deutschen und der Österreichischen Gesellschaft für Epileptologie und der Schweizerischen Epilepsie-Liga wurde aufgrund der eindeutig überlegenen Wirksamkeit von Valproinsäure trotz der derzeit uneindeutigen Studienlage mit einem nicht sicher ausschließbaren gering erhöhten Risiko für das Auftreten von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproinsäure eingenommen hatten, weiterhin Valproinsäure als Mittel der ersten Wahl bei Männern mit idiopathischen generalisierten Epilepsien und überwiegend Myoklonien sowie tonisch-klonischen Anfällen empfohlen, wobei die entsprechenden Regeln hinsichtlich Aufklärung und Dokumentation einzuhalten sind.⁹