Impfstoffe gegen humane Papillomviren

Humane Papillomviren sind weitverbreitete, teils sexuell übertragene Viren. Die Infektion verläuft in einer überwiegenden Zahl der Fälle symptomlos, kann jedoch gutartige Warzen sowie anogenitale und oropharyngeale Karzinome verursachen. Über 200 Typen sind bekannt, die präferentiell die Schleimhäute (je nach onkogenem Potential unterteilt in High-Risk- oder Low-Risk-HPV) oder die Haut („kutane“ HPV) infizieren. Eine prophylaktische Impfung bietet effektiven Schutz gegen die häufigsten orogenitalen HPV-Infektionen und assoziierte Erkrankungen.

Humane Papillomviren (HPV) sind die Verursacher einer der häufigsten viralen Infektionen und als virales Karzinogen für 5% aller Krebserkrankungen weltweit und ∼100000 HPV-assoziierte Karzinomfälle/Jahr in Europa verantwortlich.^1,2 Über 200 sequenzierte HPV-Typen infizieren die Haut sowie die anogenitale und oropharyngeale Schleimhaut.³ Ihre Übertragung erfolgt größtenteils durch direkten Haut- und Schleimhautkontakt. Die HPV-Infektion bleibt dabei stets avirämisch und auf das Epithel beschränkt (Epitheliotropismus).

Sexuell übertragbare genitale Low-Risk(lr)-HPV verursachen Anogenitalwarzen (Condylomata acuminata; >90% durch HPV 6, 11), während persistierende Infektionen mit etwa 15 High-Risk(hr)-HPV (16, 31, 33, 45, 52, 58 …) und weiteren Intermediate-Risk-Typen zur Entstehung von Zervix-, Anal, Penis-, Vulva-, Vaginal- sowie Oropharynxkarzinomen führen können. Die Lebenszeitprävalenz genitaler HPV-Infektionen erreicht geschlechtsunabhängig über 80%, ein überwiegender Anteil davon verläuft subklinisch. Genitalwarzen zeigen Prävalenzraten von ∼1% aller Erwachsenen, mit einer deutlich höheren Inzidenz bei jungen Erwachsenen.⁴ Kutane Typen (HPV 1, 2, 3, 4, 10, 27, 57 …) verursachen Hautwarzen (Verrucae vulgares, planae), einige Genus-beta-Typen (βHPV 5, 8) wurden jedoch als Ko-Karzinogene in der Entstehung nichtmelanozytärer Hauttumoren (NMSC) identifiziert. Die höchste Prävalenz kutaner Warzen findet sich im Schulalter (bis 30%).⁵ Vermehrt betroffen sind immunsupprimierte Personen (HIV-Infizierte: Prävalenz 12%, Organtransplantatempfänger [OTR]: relatives Risiko ∼3,7x) mit hohen Rezidivraten nach Therapie und prolongierten Verläufen.^6,7

Zugelassene HPV-Impfstoffe

Die prophylaktische HPV-Impfung stellt die effektivste Maßnahme zur Prävention HPV-assoziierter Erkrankungen dar. Sie vermittelt hocheffizienten Schutz gegen die Infektion mit den vom jeweiligen Impfstoff abgedeckten Viren, z.B. hrHPV 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58, lrHPV 6, 11 im Neunfachimpfstoff Gardasil9® und durch sie verursachte zervikale, vulväre, vaginale und anale intraepitheliale Neoplasien (CIN, VIN, VaIN, AIN), Genitalwarzen und orale HPV-Infektionen. Real-World-Daten zeigen bereits den Rückgang von anogenitalen HPV-Infektionen, Genitalwarzen (bis 83%) sowie von hochgradigen Zervixdysplasien CIN2+ (∼50%) und die Reduktion von oralen HPV-Infektionen (∼80%).^8,9 Eine Reduktion von AIN2+ durch die HPV-Impfung wurde in klinischen Studien gezeigt, die Reduktionsrate liegt in einer Hochrisikopopulation (MSM) je nach vorbestehender HPV-Infektion und Immunsuppression zwischen 50% (>26 Jahre, HIV+) und 75% (16–26 Jahre, HIV–).^10,11 Eine Impfung gegen kutane HPV zum Schutz vor Hautwarzen ist nicht verfügbar.

Zugelassene HPV-Impfstoffe sind Spaltimpfstoffe, bestehend aus rekombinant produziertem L1-Kapsidprotein, das virusähnliche Hüllen (VLP) bildet. Intramuskuläre Immunisierung mit L1-VLP induziert neutralisierende Antikörper, deren Serumspiegel mehrere Titerstufen höher liegen als jene nach natürlicher Infektion. Diese vermitteln einen Impfschutz, der auf die inkludierten (genitalen) Impftypen beschränkt ist. Nach vollständiger Immunisierung ist ein aufrechter Impfschutz gegen die Entwicklung zervikaler Dysplasien für zumindest 14 Jahre beschrieben,¹² weshalb derzeit keine Empfehlung betreffend eine Auffrischungsimpfung besteht.

Internationale und nationale Leitlinien (US Centers for Disease Control [CDC], Ständige Impfkommission [STIKO] des Robert-Koch-Instituts [D], Österreichischer Impfplan) sprechen die Empfehlung einer geschlechtsneutralen Impfung aus^13–16 und bilden damit eine breit wirksame onkologische Präventionstrategie gegen Karzinome des Anogenitaltrakts (Zervix, Anus, Vulva, Vagina, Penis) und Oropharynx (Tonsillen, Zungengrund) ab, welche natürlich auch die Männer inkludiert. Das empfohlene Impfschema der CDC (und in Österreich bis zum 30. Lebensjahr) besteht aus 2 i.m. Injektionen (Monat 0, 6–12) für 9–14-Jährige, 3 i.m. Injektionen (Monat 0, 2, 6) hingegen für alle ≥15 Jahre oder bei Immunsuppression (einschliesslich HIV+ und OTR). Nachholimpfungen („catch-up“) werden von der CDC bis zum 27. Lebensjahr befürwortet, aufgrund einer individuellen Risikoabschätzung kann eine Entscheidung für eine Impfung bis zur Altersgrenze von 45 Jahren („shared decision-making“) getroffen werden. Bezüglich der Nachholimpfung ist die Altersgrenze der STIKO restriktiver (18 Jahre), jene des Österreichischen Impfplans expansiver (30 Jahre). Die Nichtunterlegenheit von 1 versus 2 Immunisierungen zur Vermittlung von Schutz gegen HPV-Infektionen konnte in umfangreichen Studien mit >20000 Mädchen und jungen Frauen (12–20 Jahre) gezeigt werden.^17,18 Seit 2022 empfiehlt die WHO daher ein 1-Dosis-Schema als Option bei nichtimmunsupprimierten, weiblichen Individuen zwischen 9 und 20 Jahren, um insbesondere die Impfquote in Ländern mit unzureichenden Vakzinierungsressourcen zu erhöhen. Die CDC-Leitlinien wurden dahingehend jedoch (noch) nicht geändert. Bei bereits infizierten Personen können die zugelassenen HPV-Impfstoffe sinnvoll zur Prävention der Infektion mit weiteren HPV-Typen sein, sie sind jedoch nicht zur Behandlung einer bestehenden Infektion oder Dysplasie zugelassen. In der ersten großen placebokontrollierten randomisierten Studie (RCT) zeigte die adjuvante HPV-Impfung nach Schlingenkonisation (LEEP) bei CIN2/3 keine Überlegenheit gegenüber Placebo hinsichtlich der Rezidivprävention.¹⁹ Insbesondere bei dieser neuen evidenzbasierten Datenlage ist die Rationale für eine HPV-Impfung nach Konisation, die häufig von den Gesundheitskassen bezahlt wird (Ö), fragwürdig. Zwar berichten Fallstudien über Remissionen von therapierefraktären kutanen Warzen und Anogenitalwarzen nach intraläsionaler Anwendung von zugelassenen HPV-Impfstoffen, eine randomisierte Studie fand jedoch keinen Zusatznutzen der intraläsionalen Gabe der HPV-Vakzine in Verbindung mit Candida-Antigen gegenüber Candida-Antigen allein.²⁰ Die leitliniengerechte Anwendung der zugelassenen HPV-Impfstoffe bleibt daher eine rein prophylaktische und sollte für einen besten Nutzen idealerweise vor Beginn der sexuellen Aktivität, also bevorzugt im 9.–12. Lebensjahr, erfolgen.

Impfstoffe in klinischen Studien

Therapeutische Impfstoffe

Therapeutische HPV-Impfstoffe zielen auf die Regression bestehender Neoplasien, indem sie eine zelluläre Immunantwort gegen die in transformierten Zellen exprimierten HPV-Onkoproteine E6/E7 generieren. Die DNA-Vakzine (VGX-3100) zeigte in einer randomisierten Phase-IIb-Studie bei CIN2/3 signifikant höhere Regressionen gegenüber Placebo (49,5% vs. 30,6%),²¹ aufgrund des Verfehlens primärer Endpunkte in der Phase-III-Studie wurde jedoch keine Zulassung erteilt. Peptidvakzinen gegen E6/E7 induzierten bei VIN3 robuste T-Zell-Antworten mit klinischen Remissionen (negative Histologie) bei 47% der Probandinnen.²² Zudem konnte bei der Kombination einer Peptidvakzine (ISA101) mit PD-1-Inhibition bei fortgeschrittenen HPV+ Karzinomen (v.a. Oropharyngealkarzinomen) eine Ansprechrate von etwa 33% („complete or partial response“) beschrieben werden.²³ Weitere therapeutische Vakzinierungsstrategien (mRNA-, RNA-, bakterielle und auf dendritischen Zellen basierte HPV-Vakzinen) befinden sich in frühen klinischen oder präklinischen Entwicklungsphasen. Ein wirklicher Durchbruch in der Entwicklung zeichnet sich derzeit jedoch nicht ab.

Prophylaktische HPV-Impfstoffe der nächsten Generation

Ziel der Entwicklung von HPV-Impfstoffen der 3. Generation sind „Pan-HPV-Vakzinen“, die Schutz vor Infektionen mit der Mehrzahl der relevanten hrHPV, lrHPV und kutanen HPV vermitteln. Impfstoffe, die eine Immunantwort gegen hochkonservierte Epitope des Nebenkapsidproteins L2 hervorrufen, können mittels kreuzneutralisierender Antikörper gegen ein solch breites Spektrum genitaler und kutaner HPV schützen. Erst nach der Bindung von HPV an die Basalmembran des Epithels macht das Viruskapsid eine Konformationsänderung durch und ermöglicht dadurch den Zugang für Antikörper gegen L2 an der Kapsidoberfläche. Antikörper gegen L2 sind nach natürlicher Infektion selten, die Immunisierung mit rekombinanten L2-Peptiden kann jedoch niedrigtitrige breit kreuzneutralisierende Antikörper hervorrufen. Wir haben in den vergangenen Jahren einen neuen experimentellen L2-basierten Impfstoff hergestellt. In diesem werden HPV16L1-VLP, welche Bestandteil der lizensierten Impfstoffe sind, als immunogene Plattform zur Präsentation des L2-Kreuzneutralisationsepitops „RG1“ genutzt. Das hochkonservierte HPV16 L2 RG1-Epitop wird in einer Oberflächenschlinge von HPV16L1 in repetitiver Anordnung (360x) auf der Kapsidoberfläche präsentiert („RG1-VLP“). Die Immunisierung mit RG1-VLP führte im Tierversuch zur Induktion von breit kreuzneutralisierenden Antikörpern gegen eine Vielzahl von hrHPV, lrHPV (verantwortlich für ∼96% aller Zervixkarzinome bzw. über 90% anogenitaler Warzen) und sogar kutanen HPV inklusive βHPV. Im Tierversuch kann durch RG1-VLP-Impfseren Schutz vor experimenteller genitaler Infektion mit allen relevanten hrHPV (16/18/45/31/33/52/ 58/35/39/51/59/68/56/73/26/53/66/34) vermittelt werden.²⁴Eine von uns initiierte klinische Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie wird, finanziert durch das PREVENT Cancer Programm des National Cancer Institute/NIH, derzeit in den USA durchgeführt (ClinicalTrials.gov ID NCT05985681; Testing RG1-VLP Vaccine to Prevent HPV-related Cancers). Rekombinante L2-L1-VLP ermöglichen zudem potenzielle zielgerichtete Impfstoffe gegen kutane HPV. Durch die Präsentation von optimierten, kreuzneutralisierenden L2-Epitopen von βHPV auf 16L1-VLP konnten im Tierversuch Antiseren generiert werden, die in der Lage sind, alle getesteten βHPV-Typen (HPV 5, 8, 20, 24, 38, 76, 92, 96) zu neutralisieren.²⁵ Prophylaktische HPV-Impfstoffe auf der Basis von L2-L1-VLP vermitteln Schutz gegen ein holistisches Spektrum von hrHPV und stellen zudem einen potenziellen Impfstoff für Kinder gegen Infektionen mit kutanen HPV dar.²⁶ Sie zeigen hohe Immunogenität nach zwei- oder einmaliger Verabreichung und ein günstiges Sicherheitsprofil ähnlich jenem der zugelassenen Impfstoffen wird erwartet.