Highlights beim metastasierten Mammakarzinom

Auch 2021 musste die Jahrestagung der American Society of Oncology (ASCO) aufgrund der anhaltenden SARS-CoV2-Pandemie – hoffentlich letztmalig – in einem rein virtuellen Format abgehalten werden. Während die Ergebnisse der OlympiA-Studie zur Rolle von adjuvantem Olaparib das klare Highlight bei Brustkrebs im Frühstadium darstellten, fanden sich in diesem Jahr einige interessante, jedoch keine praxisverändernden Daten zur metastasierten Erkrankung.

HER2-positiv

Bei Luminal-B/HER2-positiver (HER2-positiver/östrogenrezeptorpositiver; tripel-positiver) metastasierter Erkrankung stellt die chemotherapiefreie Kombination aus endokriner Therapie und Anti-HER2-Therapie eine valide Option dar, sie kommt jedoch aufgrund des Fehlens des Nachweises eines Vorteils der Kombination in Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) gegenüber alleiniger endokriner Therapie üblicherweise nur bei Patientinnen zum Einsatz, die keine Kandidatinnen für eine Standardtherapie darstellen. Erstmals wurde nun in der SYSUCC-002-Studie direkt Chemotherapie plus Trastuzumab mit endokriner Therapie plus Trastuzumab verglichen.

Insgesamt wurden 392 Patientinnen in diese prospektive, randomisierte Phase-III-Studie eingeschlossen. Die Nichtunterlegenheit des endokrinen Therapiearms in Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde als primärer Studienendpunkt definiert, die Stratifizierung der Patientinnen erfolgte nach vorhergegangener adjuvanter endokriner Therapie und synchroner oder metachroner Metastasierung. Rund ein Viertel der Patientinnen hatte zuvor bereits im (neo-)adjuvanten Setting Trastuzumab erhalten und etwas mehr als die Hälfte der Patientinnen wiesen eine viszerale Metastasierung auf. Die Ergebnisse der Studie bestätigten die Nichtunterlegenheit der chemotherapiefreien Behandlung in dieser Population (medianes PFS unter Chemotherapie 14,8 Monate versus unter endokriner Therapie 19,2 Monate; HR 0,88; 95% CI: 0,71–1,09; p<0,0001; Abb. 1) bei besserer Verträglichkeit, das mediane OS war mit rund drei Jahren jedoch vergleichsweise kurz. Somit scheinen die Daten nicht ausreichend, um bei Luminal-B/HER2-positiver Erkrankung generell vom Erstlinienstandard bestehend aus Docetaxel, Trastuzumab und Pertuzumab abzuweichen.¹

Curigliano et al. präsentierten ein Update der randomisierten HER2CLIMB-Studie, in der Tucatinib/Trastuzumab/Capecitabin mit Placebo/Trastuzumab/Capecitabin bei stark vorbehandelten Patientinnen mit HER2-positiver Erkrankung verglichen wurde. Bei einem medianen Follow-up von 29,6 Monaten zeigte sich anhaltend ein Überlebensvorteil von 5,5 Monaten in der Tucatinib-Gruppe, der in allen Subgruppen konsistent war, womit der therapeutische Wert des Drittgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) bestätigt wurde.²

Der Zweitgenerations-TKI Pyrotinib wurde in einer einarmigen Phase-II-Studie in Kombination mit Capecitabin in einer Kohorte von Patientinnen mit stabilen und einer Kohorte mit aktiven Hirnmetastasen jeweils ohne vorhergegangene TKI-Therapie untersucht. In letzterer Gruppe zeigte sich dabei eine Ansprechrate von 42,1% (95% CI: 20,3–66,5) bei einem medianen PFS von 5,6 Monaten, womit diese Daten mit Neratinib vergleichbar erscheinen.³

Auch wenn diese Ergebnisse prinzipiell interessant erscheinen, muss festgehalten werden, dass sich die beste Datenlage zur Systemtherapie von Hirnmetastasen aus der HER2CLIMB Studie ergibt, womit eine Tucatinib-basierte Therapie als Standard angesehen werden muss.

Hormonrezeptorpositiv/HER2-negativ

Die Addition eines CDK4/6-Hemmers zu endokriner Therapie zeigte bei hormonrezeptorpositiver/HER2-negativer metastasierter Erkrankung eine konsistente Verlängerung des PFS mit einer Reduktion des Progressionsrisikos um rund 50% gegenüber alleiniger endokriner Therapie. Erste Studien konnten darüber hinaus einen Überlebensvorteil für die Kombinationstherapie zeigen. Am ASCO-Kongress 2021 wurden nun zwei weitere Post-hoc-Überlebensanalysen präsentiert.

In PALOMA-3 waren insgesamt 521 stark vorbehandelte Patientinnen eingeschlossen und zu Fulvestrant mit Placebo oder Palbociclib randomisiert worden. In der finalen OS-Analyse bei einem medianen Follow-up von 44,8 Monaten hatte sich dabei eine numerische Verlängerung des OS im Palbociclibarm von 28,0 auf 34,9 Monate gezeigt. In der nunmehrigen Auswertung bei einem medianen Follow-up von 73,3 Monaten blieben diese Ergebnisse konstant, mit einer Verlängerung des OS von 28,0 auf 34,8 Monate (HR: 0,806; 95% CI: 0,654–0,994; einseitiges nominales p=0,0221).⁴

Ein vergleichbares Bild zeigte eine Auswertung der MONALEESA-3-Studie, in der ein Kollektiv von Erst- und Zweitlinienpatientinnen zu Fulvestrant mit Placebo oder Ribociclib randomisiert worden war. In der finalen Auswertung war ein signifikanter OS-Vorteil für die Kombinationsgruppe gezeigt worden, dies konnte nunmehr in einer explorativen Analyse bei 56,3 Monaten medianen Follow-ups trotz Cross-over bestätigt werden. So zeigte sich im Ribociclib-Arm eine Verlängerung des medianen OS von 41,5 auf 53,7 Monate (HR 0,73; 95% CI :0,59–0,90; Abb. 2). Der Effekt war bei den Patientinnen, die Ribociclib in der ersten Behandlungslinie erhalten hatten, besonders deutlich (medianes OS nicht erreicht versus 51,8 Monate; HR: 0,64; 95% CI: 0,46–0,88), was neuerlich dafür spricht, CDK4/6-Hemmer bereits in der ersten Behandlungslinie einzusetzen.⁵

Tripelnegativ

In den letzten Jahren ist es gelungen, die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren in der ersten Therapielinie bei Patientinnen mit PD-L1-positivem metastasiertem tripelnegativem Brustkrebs (TNBC) prinzipiell zu etablieren. Die wesentliche Herausforderung liegt jedoch weiterhin darin, die Immunogenität der Erkrankung durch Kombinationsstrategien zu steigern und so die Aktivität dieses Behandlungsansatzes zu erhöhen.

Im Rahmen von BEGONIA, einer mehrarmigen Plattformstudie, werden die Sicherheit und Aktivität des PD-L1-Inhibitors Durvalumab in unterschiedlichen Kombinationen als Erstlinientherapie des metastasierten TNBC untersucht. Am diesjährigen ASCO-Kongress wurden nun vorläufige Ergebnisse der Arme 1 (Durvalumab plus Paclitaxel) und 6 (Durvalumab plus Trastuzumab-Deruxtecan [T-DXd]) präsentiert. Dabei wurden in letzteren Arm nur Patientinnen eingeschlossen, deren Tumoren eine niedrige HER2-Expression (IHC 1+ oder 2+/ISH negativ) aufwiesen. Im Durvalumab/Paclitaxel-Arm wurde eine Ansprechrate von 56,5% beobachtet, das mediane PFS lag bei 7,3 Monaten (95%: CI 5,4–13,8). Im Durvalumab/T-DXd- Arm war bei niedriger Patientinnenzahl und kurzem Follow-up eine sehr hohe Ansprechrate von 66,7% zu verzeichnen (Abb. 3), jedoch kam es bei 2 von 18 Patientinnen zum Auftreten einer Pneumonitis. Diese Ergebnisse erscheinen, wenn auch nicht praxisverändernd, vielversprechend und zeigen einen möglichen Weg auf, die Wirksamkeit der Immuntherapie bei TNBC zu steigern.⁶

Fazit

Während die Ergebnisse von SYSUCC-002 nicht praxisverändernd erscheinen, unterstreichen sie die potenzielle Wertigkeit der Kombination aus endokriner Therapie und Anti-HER2-Therapie bei Patientinnen, die nicht als Kandidatinnen für eine Standardtherapie (d.h. Taxan-basierte Chemotherapie plus Trastuzumab und Pertuzumab) erscheinen. Das Update der HER2CLIMB-Studie bestätigt die Kombination aus Tucatinib, Trastuzumab und Capecitabin als relevante Therapieoption bei stark vorbehandelten Patientinnen. OS-Updates von PALOMA-3 und MONALEESA-3 weisen nochmals klar auf die Wertigkeit von CDK4/6-Hemmern bei metastasierter luminaler Erkrankung hin, wobei ein früher Einsatz als zu bevorzugen erscheint. Studien zu immunonkologischen Kombinationstherapien mit dem Ziel, die Immunogentität einer tripelnegativen Erkrankung zu steigern, erscheinen vielversprechend, eine finale Einschätzung ist jedoch zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich.

Literatur: